DNA (cytosin-5)-metyltransferas 1 är ett enzym som katalyserar överföringen av metylgrupper till specifika CpG- strukturer i DNA, en process som kallas DNA-metylering . Hos människor kodas den av DNMT1 -genen . DNMT1 utgör en del av familjen av DNA-metyltransferasenzymer , som huvudsakligen består av DNMT1, DNMT3A och DNMT3B .
Detta enzym är ansvarigt för att upprätthålla DNA-metylering, vilket säkerställer troheten hos dessa epigenetiska mönster över celldelningar. I linje med denna roll har den en stark preferens för metylering av CpG på hemimetylerat DNA. Dnmt1 kan dock katalysera de novo DNA-metylering i specifika genomiska sammanhang, inklusive transposerbara element och faderliga avtryckskontrollregioner. Avvikande metyleringsmönster är associerade med vissa mänskliga tumörer och utvecklingsavvikelser.
DNMT1 är mycket transkriberad under S-fasen av cellcykeln när det krävs för metylering av de nygenererade hemimetylerade platserna på dotter-DNA-strängar. Dess interaktion med PCNA och UHRF1 har varit inblandad i att lokalisera den till replikationsgaffeln. Det direkta samarbetet mellan DNMT1 och G9a koordinerar DNA och H3K9-metylering under celldelning. Denna kromatinmetylering är nödvändig för stabilt undertryckande av genuttryck under utveckling av däggdjur.
Modellorganismer
Knockout-experiment har visat att detta enzym är ansvarigt för huvuddelen av metyleringen i musceller, och det är viktigt för embryonal utveckling. Det har också visat sig att en brist på både modern och zygotisk Dnmt1 resulterar i fullständig demetylering av inpräntade gener i blastocyster.
Klinisk signifikans
DNMT1 spelar en avgörande roll vid underhåll av hematopoetiska stamceller (HSC). HSC: er med reducerad DNMT1 lyckas inte självförnya effektivt efter transplantation. Det har också visat sig vara kritiskt för andra stamcellstyper som intestinala stamceller (ISC) och mammastamceller (MaSCs). Villkorlig radering av DNMT1 resulterar i övergripande intestinal hypometylering, kryptexpansion och ändrad differentieringstidpunkt för ISC:er och spridning och underhåll av MaSC:er.
Bestor T, Laudano A, Mattaliano R, Ingram V (oktober 1988). "Klonning och sekvensering av ett cDNA som kodar för DNA-metyltransferas från musceller. Den karboxylterminala domänen av däggdjursenzymer är relaterad till bakteriella restriktionsmetyltransferaser". Journal of Molecular Biology . 203 (4): 971–83. doi : 10.1016/0022-2836(88)90122-2 . PMID 3210246 .
Chuang LS, Ian HI, Koh TW, Ng HH, Xu G, Li BF (september 1997). "Humant DNA-(cytosin-5) metyltransferas-PCNA-komplex som mål för p21WAF1". Vetenskap . 277 (5334): 1996–2000. doi : 10.1126/science.277.5334.1996 . PMID 9302295 .
Kho MR, Baker DJ, Laayoun A, Smith SS (januari 1998). "Stalling av humant DNA (cytosin-5) metyltransferas vid enkelsträngade konformers från en plats för dynamisk mutation". Journal of Molecular Biology . 275 (1): 67–79. doi : 10.1006/jmbi.1997.1430 . PMID 9451440 .
Rountree MR, Bachman KE, Baylin SB (juli 2000). "DNMT1 binder HDAC2 och en ny co-repressor, DMAP1, för att bilda ett komplex vid replikationsfoci". Naturgenetik . 25 (3): 269–77. doi : 10.1038/77023 . PMID 10888872 . S2CID 26149386 .
Robertson KD, Ait-Si-Ali S, Yokochi T, Wade PA, Jones PL, Wolffe AP (juli 2000). "DNMT1 bildar ett komplex med Rb, E2F1 och HDAC1 och undertrycker transkription från E2F-responsiva promotorer". Naturgenetik . 25 (3): 338–42. doi : 10.1038/77124 . PMID 10888886 . S2CID 10983932 .
Fatemi M, Hermann A, Pradhan S, Jeltsch A (juni 2001). "Aktiviteten hos det murina DNA-metyltransferaset Dnmt1 styrs av interaktion av den katalytiska domänen med den N-terminala delen av enzymet vilket leder till en allosterisk aktivering av enzymet efter bindning till metylerat DNA". Journal of Molecular Biology . 309 (5): 1189–99. doi : 10.1006/jmbi.2001.4709 . PMID 11399088 .
Bestor T, Laudano A, Mattaliano R, Ingram V (oktober 1988). "Klonning och sekvensering av ett cDNA som kodar för DNA-metyltransferas från musceller. Den karboxylterminala domänen av däggdjursenzymer är relaterad till bakteriella restriktionsmetyltransferaser". Journal of Molecular Biology . 203 (4): 971–83. doi : 10.1016/0022-2836(88)90122-2 . PMID 3210246 .
