Plasma gelsolin
| Plasma Gelsolin | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Kristallstruktur av den cytoplasmatiska formen av mänskliga Gelsolin ()
| |||||||||||
| Identifierare | |||||||||||
| Symbol | Plasma Gelsolin | ||||||||||
| Pfam | PF00626 | ||||||||||
| Pfam klan | CL0092 | ||||||||||
| InterPro | IPR007123 | ||||||||||
| SCOP2 | 1vil / SCOPe / SUPFAM | ||||||||||
| |||||||||||
Plasmagelsolin (pGSN) är en 83 kDa riklig proteinbeståndsdel i normal plasma och en viktig komponent i det medfödda immunsystemet . Identifieringen av pGSN i Drosophila melanogaster och C. elegans pekar på ett gammalt ursprung tidigt i evolutionen. Dess extraordinära strukturella bevarande återspeglar dess kritiska reglerande roll i flera viktiga funktioner. Dess roller inkluderar nedbrytning av filamentöst aktin som frigörs från döda celler, aktivering av makrofager och lokalisering av det inflammatoriska svaret . Betydande minskningar i plasmanivåer observeras vid akut och kronisk infektion och skada i både djurmodeller och hos människor. Tilläggsterapier med rekombinant humant pGSN har visat sig vara effektiva i mer än 20 djurmodeller.
pGSN har en cytoplasmatisk isoform (cGSN) som är känd för att vara ett aktinbindande protein som kontrollerar cytoskelettdynamiken . cGSN uttrycks från samma gen och är identisk med pGSN förutom dess avsaknad av en 24 aminosyrors N-terminal förlängning.
Historia
Den cellulära isoformen av Gelsolin upptäcktes 1979 i labbet av Thomas P. Stossel . Dess namn kommer från observerade kalciumberoende reversibla gel-sol- övergångar av makrofag cytoplasmatiskt extrakt. Ungefär samtidigt upptäcktes ett plasmaprotein av liknande storlek och visade sig depolymerisera aktin; den fick namnet Brevin, på grund av dess förmåga att förkorta aktinfilament. 1986 visades det att Brevin var identisk med cellulärt Gelsolin förutom en 24 AA N-terminal förlängning, och döptes om till Plasma Gelsolin.
Strukturera
Plasma Gelsolin är ett 755 AA, 83 kDa plasmaprotein som består av sex "gelsolindomäner", var och en sammansatt av ett 5-6-strängat β-ark mellan en lång och en kort a-helix . Det uppvisar en svag homologi mellan domänerna S1 och S4, S2 och S5, och S3 och S6, och är identisk med den cytoplasmatiska formen av proteinet förutom tillägget av en 24 AA N-terminal förlängning. Dessutom klyvs en 27 AA N-terminal signalpeptid före pGSN:s utsöndring från cellen. Båda formerna av proteinet kodas av starkt konserverade gener på kromosom 9 hos människor, men är under kontroll av olika promotorer. Det finns en enda disulfidbindning bildad på den andra domänen av plasmaproteinet, det finns inga dokumenterade naturliga posttranslationella modifieringar och pI ≈ 6.
Isoformer och mutationer
Bortsett från den cellulära formen är den enda andra kända isoformen Gelsolin-3, ett identiskt icke-utsöndrat protein som innehåller en 11 AA, snarare än 24 AA, N-terminal förlängning. Det har hittats i hjärnan, testiklar och lungoligodendrocyter och är enligt uppgift involverad i myelinomformning under spiralisering runt axonet .
Plasma Gelsolin är mycket konserverat, och dess enda kända mutationer är enpunktsmutationer . En av flera sådana mutationer leder till finsk familjär amyloidos , en störning där pGSN blir mer konformationellt flexibelt och mottagligt för enzymatisk klyvning vilket resulterar i ackumulering av peptidfragment till amyloidfibriller . D187N/Y är den vanligaste mutationen med ytterligare rapporter om G167R, N184K, P432R, A551P och Ala7fs i den medicinska litteraturen. Utöver detta är flera mutationer samt nedreglering av proteinet associerade med bröstcancer.
Ca 2+
Vid måttligt pH i frånvaro av Ca2 + är pGSN kompakt och globulär. Lågt pH eller närvaro av >nM Ca 2+ är associerad med en långsträckt struktur med större ryggradsflexibilitet. Denna flexibilitet exponerar aktinbindningsställena. Eftersom fysiologiska nivåer av Ca 2+ är ~2 mM, är pGSN naturligt förlängt och kan binda till läckt aktin från cellulär skada.
Funktioner
Bindande
Plasma Gelsolin är ett klibbigt protein som är känt för att binda till ett antal peptider och proteiner: Aktin (se: Relationer med aktin ), Apo-H , Aβ , α-Synuklein , Integrin , Tcp-1 , Fibronektin , Syntaxin-4 , Tropomyosin , fettsyror och fosfolipider (se: Bindning och inaktivering av olika inflammatoriska mediatorer ): LPA , LPS (endotoxin), LTA , PAF , S1P , polyfosfoinositider inklusive PIP 2 ; och nukleinsyror: Ap3A, ATP , ADP . PIP2 , en fosfolipidkomponent i cellmembran, konkurrerar med ATP och aktin om pGSN-bindning och kommer att dissociera F-aktin-kapslad pGSN .
Relationer med aktin
Aktintoxicitet och avlägsnande
Aktin är det mest förekommande cellulära proteinet, och dess frisättning till extracellulär vätska och cirkulation efter cellulär skada från sjukdom eller skada leder till ökad blodviskositet, hindrad mikrocirkulation och aktivering av blodplättar. Hemodialyspatienter med låga nivåer av pGSN och höga nivåer av aktin i blodet hade markant högre dödlighet. Aktin är en viktig komponent i biofilmer som ackumuleras på lokala ställen för skador och infektioner, vilket hindrar tillgången på värdens immunkomponenter och terapier såsom antibiotika. Biofilmer är särskilt patogena för främmande kroppar som katetrar och vävnadsimplantat.
Aktinbyten mellan monomera (G) och filamentösa (F) former beroende på koncentrationerna av det, ATP och katjoner. pGSN tillsammans med vitamin D-bindande protein (DBP) binder och klarar monomert aktin. DBP binder med större affinitet till G-aktin, vilket lämnar pGSN tillgängligt för att avskilja F-aktin. Dessutom kan DBP ta bort ett aktin från ett 2:1 aktin-pGSN-komplex, vilket återställer dess förmåga att bryta F-aktin. F-aktin, avskuret och täckt av pGSN, avlägsnas av sinusformade endotelceller i levern. pGSN tar bort 60 % av aktin som fångas i fibrinklumpar in vitro vilket leder till en ökad koagellysering .
Avskiljning, täckning, kärnbildning och polymerisation
Även om pGSN kan initiera polymerisationen av aktin genom kärnbildning , är dess primära relation med det i blod depolymerisation genom filamentavskärning. Aktinavskiljning sker snabbt i närvaro av pGSN och Ca2 + . pGSN sveper runt filamenten och klyver dem icke-enzymatiskt. Den förblir fäst, "täcker" den hullingförsedda/ plusänden av det avskurna glödtråden och inducerar en vridning som samverkar genom sin längd. Capping har en rapporterad bindningsaffinitet <250 pM i närvaro av Ca2 + som är väsentligt försvagad i sin frånvaro. Täckning blockerar också ytterligare polymerisation i den snabbväxande, hullingförsedda änden.
Även om det inte finns några bevis för kärnbildning/polymerisering av G-aktin med pGSN in vivo , är förmågan att göra det in vitro väl dokumenterad. Aktinpolymerisation initieras av produktionen av en aktintrimerkärna . Bildandet av kärnor är energetiskt ogynnsamt, men dimerer och/eller trimerer kan katalyseras/stabiliseras av ett antal cellulära proteiner. Utöver en 2:1 aktin:gelsolin- stökiometri och i närvaro av Ca2 + kommer gelsolin att binda tre aktinmonomerer. En monomer läggs till trimeren och skapar en tetramer som genomgår en intern omvandling till en aktiv tetramer som bevittnas av en koncentrationsoberoende lagfas. Efterföljande fibrillering fortskrider genom monomertillsats. Gelsolin förblir fäst vid den snabbväxande (hullingförsedda/plus) änden av aktin, vilket ger korta, långsamt växande fibriller.
Dessa handlingar liknar de för cytoplasmatisk form av pGSN, cGSN , som bidrar till strukturella förändringar av celler genom både kärnbildning/polymerisering och avskiljning/kapsling.
Amyloidförebyggande och eliminering
pGSN kan spela en viktig roll i förebyggandet och hanteringen av amyloidos i flera sjukdomar. Det finns i komplex med Aβ i plasma och rapporteras både hämma amyloidbildning och defibrillera förformade fibriller in vitro . Möss med en Alzheimers sjukdomsmodell som gavs pGSN visade en 5-faldig minskning av progressionen av cerebral amyloidangiopati . pGSN har också hittats i Lewy Bodies , amyloidinnehållande proteinaggregat associerade med Parkinsons sjukdom och demens med Lewy-kroppar .
Roll i inflammation
Makrofagstimulering
MARCO receptor
Makrofagreceptorn MARCO är ansvarig för patogenigenkänning och fagocytos. Makrofager inkuberade med aktin i koncentrationer som överensstämmer med lungskada visade minskat upptag av bakterier. Upptaget återställdes när aktin administrerades i närvaro av pGSN.
NOS3
NOS3 är ett enzym som är skyddande mot systemisk inflammation och myokarddysfunktion. pGSN aktiverar fosforylering av Ser 1177 i NOS3 och Ser 473 i Akt . NOS3 är känt för att aktiveras av fosforylering av Akt. Musmakrofagerupptag och dödande av bakterier in vitro förstärktes av pGSN, och ingen signifikant förbättring hittades för NOS3 - /- makrofager. In vivo visade möss 15-faldig förbättring i bakteriell clearance när de gavs pGSN, och ingen signifikant förbättring hittades för NOS3-/- möss .
Inflammatoriska mediatorer
pGSN har visat sig binda till fettsyrainflammatoriska mediatorer LPA , LPS (endotoxin), LTA , PAF , S1P och polyfosfoinositider inklusive PIP 2 . Förmedlare av inflammation, kroppens medfödda läkningsmekanism, ackumuleras på platsen för skadan för att påbörja processerna för försvar och reparation, och utarmningen av lokal pGSN tillåter dem att göra sitt arbete.
Se Bindning och inaktivering av olika inflammatoriska mediatorer
Terapeutisk potential
Den breda terapeutiska potentialen för pGSN-tillskott ligger i det faktum att molekylen förkroppsligar ett multifunktionellt system som i hög grad bidrar till medfödd immunitet snarare än en farmakologisk intervention med selektiva och specifika aktiviteter.
Plasmagelsolins primära funktion är att hålla inflammationen lokal och förbättra funktionen hos det medfödda immunförsvaret. Det fungerar genom en pleiotrop verkningsmekanism; skära av toxiskt filamentöst aktin ( F-aktin ), binda inflammatoriska mediatorer och förbättra patogenclearance. Dessa mekanismer skiljer sig ganska mycket från andra antiinflammatoriska medel som fungerar som antagonister av individuella mediatorer eller hämmare av specifika enzymer och arbetar för att dämpa inflammation. De flesta systemiska antiinflammatoriska medel hämmar också immunförsvaret och kräver ofta försiktighet vid administrering eftersom de ökar risken för infektion. Plasmagelsolin är unikt genom att det också har visat sig förbättra den antimikrobiella verkan av makrofager, som uppslukar och smälter cellrester och patogener, vilket ökar immuniteten mot både grampositiva och gramnegativa bakterieinfektioner.
Verkningsmekanismer
Plasmagelsolin spelar en central roll i kroppens medfödda immunsystem och är ansvarig för lokalisering av inflammation – en mekanism som är så central för arternas överlevnad att den har bevarats i hög grad av evolutionen. Experimentella och epidemiologiska data tyder på att pGSN utför rollen som en buffert eller sköld som modulerar det inflammatoriska svaret på skada eller infektion. Systemet uppnår detta mål på tre viktiga sätt som beskrivs nedan:
Debridering
Plasmagelsolin binder och skär av filamentöst aktin som exponeras från celler som skadats av skada, inklusive både infektiös och steril skada. Aktin har rapporterats aktivera blodplättar, störa fibrinolys , skada endotelceller och fungera som en farosignal ( DAMP ). Administrering av stora mängder filamentöst aktin till råttor resulterade i dödlig lungblödning och trombos.
En annan viktig "toxicitet" för exponerat aktin är det faktum att det är en viktig komponent i biofilmer som ackumuleras på lokala ställen för skador och infektioner, och att det hindrar tillgången till värdimmunkomponenter och terapeutika som antibiotika. Biofilmer är särskilt patogena för främmande kroppar som katetrar och vävnadsimplantat. Som ett resultat av aktinexponering på den lokala skadan, blir den lokala nivån av plasmagelsolin runt skadeplatsen initialt uttömd eftersom det "debriderar" det lokala involverade stället. Förmedlare av inflammation, kroppens medfödda läkningsmekanism, ackumuleras på platsen för skadan för att påbörja processerna för försvar och reparation, och utarmningen av lokal plasmagelsolin gör att de kan utföra sitt arbete. Medan lokala pGSN-nivåer är sänkta, säkerställer närvaron av detta rikliga protein i cirkulationen att den inflammatoriska processen förblir lokal och att lager av plasmagelsolin är tillgängliga för att hantera ytterligare skador så att det övergripande immunsvaret förblir intakt.
Förstärkning av makrofagers antimikrobiell aktivitet
pGSN har antimikrobiell aktivitet in vitro och in vivo . Administrering av pGSN subkutant eller genom inhalation till möss som utmanats med letala inokula av S. pneumoniae eller ännu mer dödliga kombinationer av influensavirus och bakterier minskade markant antalet livsdugliga bakterier i djurens luftvägar och minskade avsevärt dödligheten. Antalet inflammationsinducerande neutrofiler minskade också avsevärt, förmodligen som ett resultat av förbättrad bakteriell clearance. Detta gäller för samtidig eller fördröjd administrering av rekombinant pGSN.
En grund för pGSN:s antimikrobiella verkan är att den förbättrar förmågan hos odlade lungmakrofager att få i sig grampositiva och gramnegativa bakterier. Detta har visats in vitro . Förbättrad fagocytos är produkten av pGSN som debriderar aktin bundet till makrofagavlägsnande receptorer som förhindrar deras funktion. pGSN ökar också förmågan hos makrofager att döda intagna mikroorganismer genom att inducera makrofag- kväveoxidsyntasaktivitet .
Bindning och inaktivering av olika inflammatoriska mediatorer
pGSN binder till ett antal inflammatoriska mediatorer och signalämnen. Bindning till LPA sker på samma ställe på molekylen som ligerar aktin och interagerar med polyfosfoinositider . Efterföljande studier visade att gelsolin förändrar effektorfunktionen av LPA:s receptorbindning. Bindning till inflammatoriska mediatorer, och i vissa fall hämning av deras effektorfunktion, har visats för trombocytaktiverande faktor, lipopolysackarid-endotoxin, sfingosin-1-fosfat och lipoteikosyra och småmolekylära purinerga agonister inklusive ATP och ADP . Bindningen av pGSN till Ap Alzheimer-peptid har också dokumenterats väl.
| Medlare | Roll |
|---|---|
| LPA | Ett fosfolipidderivat som kan fungera som en signalmolekyl och aktiverar G-proteinkopplade receptorer . Det har associerats med cellproliferation. |
| LPS/endotoxin | Finns i det yttre membranet av gramnegativa bakterier och framkallar ett starkt immunsvar hos djur. |
| PAF | En potent fosfolipidaktivator och mediator för många leukocytfunktioner , inklusive trombocytaggregation, inflammation och anafylaxi . Det produceras som svar på specifika stimuli av en mängd olika celltyper, inklusive neutrofiler , basofiler , blodplättar och endotelceller . |
| Ap | En peptid med 36–43 aminosyror som är huvudbeståndsdelen av amyloidplack i hjärnan hos patienter med Alzheimers sjukdom . |
| LTA | En huvudbeståndsdel av cellväggen hos grampositiva bakterier som kan stimulera ett specifikt immunsvar hos djur. |
| S1P | En blodburen lipidmediator och viktig regulator av kärl- och immunsystem. I det vaskulära systemet reglerar S1P angiogenes , vaskulär stabilitet och permeabilitet. I immunsystemet är det känt som en viktig regulator av handeln med T-celler och B-celler . Hämning av S1P-receptorer har visat sig vara avgörande för immunmodulering. |
Antimikrobiell resistens
Antimikrobiell resistens är ett globalt hot som leder till uppskattningsvis 700 000 dödsfall årligen med prognoser om 10 miljoner dödsfall per år och en förlorad ekonomisk potential på 100 000 dollar till 2050. USA har släppt en nationell handlingsplan för att bekämpa antibiotikaresistenta bakterier.
Enbart rekombinant pGSN (rhu-pGSN) tillskott visar förbättrad överlevnad och minskat bakterieantal i flera musmodeller. Den bakteriedödande aktiviteten hos den antimikrobiella peptiden LL-37 visade sig hämmas av F-aktin. Det bildade knippen med F-aktin in vitro som löstes upp av pGSN, vilket återställde bakteriedödande aktivitet. Bakterietillväxten minskade när pGSN tillsattes cystisk fibros sputum , som är känt för att innehålla F-aktin.
När möss fick en penicillinresistent stam av pneumokockpneumoni hade penicillin ingen effekt på mortalitet eller sjuklighet . rhu-pGSN förbättrade både mortalitet och sjuklighet i sig, och kombinationen av rhu-pGSN och penicillin gav ytterligare förbättringar av båda, vilket tyder på möjlig synergism .
Nivåer av proteinet
Plasmagelsolin produceras och utsöndras av praktiskt taget varje celltyp med muskler som bidrar med den största mängden. Vid normala nivåer på >200 mg/L är det ett mycket rikligt protein i cirkulationen.
Minskade nivåer är ofta förknippade med ohälsa och sjukdom. En växande lista över förolämpningar som visar förlust av pGSN inkluderar lunginflammation , sepsis , SIRS , traumatisk hjärnskada , autoimmuna sjukdomar , kronisk njursjukdom , HIV-1- sjukdom, fästingburen encefalit och borrelia , malaria , hepatit , brännskador, syndrom med flera organ . trauma i samband med skada eller operation , benmärgstransplantation och multipel skleros . Allvarligt utarmade nivåer (<150 mg/L) korrelerar starkt med uppkomsten av systemisk inflammatorisk dysreglering och förutsäger ökad sjuklighet och mortalitet över ett brett spektrum av kliniska presentationer i intensivvårdsmiljön. Omfattningen av minskningen av pGSN korrelerar med sannolikheten för dödlighet hos allvarligt sjuka patienter.
Förmedlare av inflammation, kroppens medfödda läkningsmekanism, ackumuleras på platsen för skadan för att påbörja processerna för försvar och reparation, och utarmningen av lokal plasmagelsolin gör att de kan utföra sitt arbete. Som ett resultat av aktinexponering vid den lokala skadan, blir den lokala nivån av plasmagelsolin runt skadeplatsen initialt uttömd eftersom det "debriderar" det lokala involverade stället (se: Debridering ) . Medan lokala pGSN-nivåer är sänkta, säkerställer närvaron av detta rikliga protein i cirkulationen att den inflammatoriska processen förblir lokal och att lager av plasmagelsolin är tillgängliga för att hantera ytterligare skada så att det övergripande immunsvaret förblir intakt (se: Bindning och inaktivering av olika inflammatoriska mediatorer ).
Uppmätta nivåer är högre i serum än plasma på grund av pGSNs affinitet för fibrin .
Djurstudier
Humant plasmagelsolin har producerats i rekombinant form i E. coli (rhu-pGSN), och dess effektivitet som terapeutikum har studerats in vivo i ett antal djurmodeller av inflammatorisk sjukdom. I modeller av skador som orsakar aktinfrisättning och inflammatoriska organskador, sjunker pGSN-nivåerna konsekvent. I modeller där gelsolinnivåerna fylls på kan negativa utfall förhindras. Hittills har rhu-pGSN studerats i många oberoende laboratorier som ger bevis på effektivitet i >20 djurmodeller. Nedan följer beskrivningar av utvalda djurstudier. Alla angivna resultat är relativa till de för placebobehandlingar .
| Sjukdom | Modell | Resultat |
|---|---|---|
| influensa | mus | Möss som fått en mycket dödlig form av influensa visar ökad överlevnad vid 12 dagars slutet av studiepunkten samt minskad sjuklighet och minskat uttryck av pro-inflammatoriska gener när rhu-pGSN administreras 3 till 6 dagar efter infektion. |
| pneumokock lunginflammation | mus | Möss fick pneumokockutmaning 7 dagar efter att de fått influensa. Komplettering av endogent pGSN med rhu-pGSN förbättrade bakteriell clearance 15 gånger, minskade neutrofil inflammation, förbättrad återhämtning av initial viktminskning och visade en dosberoende förbättring av överlevnaden. Inga antibiotika gavs, vilket visar pGSN:s förmåga att stimulera det medfödda immunsvaret. |
| bränna | råtta | Råttor som fick en brännskada på 40 % av kroppsytan visade 90 % förlust av endogent pGSN inom 12 timmar och återhämtade sig långsamt till nästan 50 % efter 6 dagar. Intravenös administrering av rhu-pGSN förhindrade helt eller delvis den brännskada-associerade ökningen av pulmonell mikrovaskulär permeabilitet på ett dosberoende sätt. Se även |
| sepsis | mus | Möss injicerades intraperitonealt med endotoxin (LPS) eller utsattes för cekal ligering och punktering (CLP) (en liten mängd tarminnehåll extraherades in i kaviteten och såret syddes). Endogena pGSN-nivåer sjönk till 50 % efter utmaning. Överlevnaden förbättrades avsevärt med rhu-pGSN-behandling i båda grupperna: LPS-studie, 90% vs 0%; CLP-studie: 30 % vs 0 %. |
| sepsis | råtta | I förhållande till en tidigare musstudie minskade en mindre dos av rhu-pGSN sjukligheten i en dubbel CLP-sepsismodell jämfört med skenbehandlingar. Doseringen var effektiv vid intravenösa och subkutana injektioner , men mindre så vid intraperitoneal injektion (kvalitativ men inte statistiskt signifikant) trots att den senare var platsen för skadan. Detta bevisade behovet av systemisk tillgänglighet av pGSN för återhämtning. |
| Akut respiratoriskt distress-syndrom | mus | Möss utsattes för 95% O2 under 72 timmar och behandlades med rhu-pGSN efter 24 och 48 timmar. Hyperoxi producerade svår diffus trängsel och ödem med blödningar synliga i lunghistopatologi , 70 % minskning av endogent pGSN och ett inflöde av neutrofiler . Behandling med rhu-pGSN ledde till en minskning med 23 % av författarnas histpatologiska poäng, 65 % minskning av BAL- vätska och en minskning med 29 % av en total poäng för akuta lungskador. |
| stroke | råtta | Forskare inducerade mellersta cerebral artär ocklusion med en direkt injektion av Endotelin 1 , en vasokonstriktor . Djur behandlade med pGSN på platsen för skadan uppvisade 50 % infarktarea, >2x användning av båda framtassarna under utforskning och en minskning av morrhårstimulerad reaktionstid (9 s, pGSN-behandlad; 19 s obehandlad; 1 s frisk råtta). |
| multipel skleros | mus | Möss med experimentell autoimmun encefalomyelit visar minskade nivåer av pGSN i blodet och ökade nivåer i hjärnan. Alla rhu-pGSN-behandlade möss överlevde medan 60 % av kontrollen dog inom 30 dagar. Rhu-pGSN-möss fick signifikant bättre resultat på kliniska poäng, mindre hjärnskador avbildade med MRI , mindre extracellulärt aktin och minskad myeloperoxidasaktivitet . |
| Alzheimers | mus | Två modeller av Alzheimers testades. Behandlingsmöss som svansinjicerades med en plasmid som kodar för humant pGSN visade minskning av Aβ42 . i hjärnvävnad, minskad amyloid och ökad koncentration av mikroglia Se även |
| strålning | mus | Möss bestrålade med 137 Cs y-strålar visar en 50-75% minskning av endogena nivåer av pGSN. Blödning är en vanlig följd av kraftig strålningsexponering. Administrering av rhu-pGSN förbättrade koagulationsindex i senare, men inte mitten, faser av återhämtning. Rhu-pGSN förbättrade GSH- och MDA- index för oxidativ stress. |
| smärta och inflammation | mus | Intraperitoneal injektion av ättiksyra orsakar ett smärtsvar som kvantifieras genom vridning. Både rhu-pGSN och diklofenaknatrium (DS), ett analgetiskt standardläkemedel, orsakade ~55 % minskning av vridning. På liknande sätt fick svansar placerade i varmt vatten möss att dra tillbaka dem på en genomsnittlig tid på 2,3 s. DS ökade tiden till utsättning från 5,1 till 7,6 s beroende på tidpunkten för läkemedelsadministrering; rhu-pGSN ökade tiden från 2,9 till 5,5 s. Både DS och rhu-pGSN visade signifikanta minskningar av svullnad i samband med tassinjektion av ett inflammatoriskt medel, y- karragenan , såväl som minskningar av uppmätta cytokiner TNF-α och IL-6 . |
| diabetes | mus | Endogena nivåer av pGSN minskar med ~50% med typ 2-diabetes (T2D) hos både människor och möss. I ett oralt glukostoleranstest sänkte rhu-pGSN blodsockernivåerna till nivåer jämförbara med sitagliptin , ett T2D-läkemedel. Daglig dos av rhu-pGSN höll blodsockernivåerna nära det normala under de 7 dagarna av behandlingen. Daglig dos av sitagliptin ökade nivåerna av endogent pGSN. |
Människostudier
Under 2019 genomförde BioAegis Therapeutics en fas Ib/IIa säkerhetsstudie där rekombinant humant pGSN administrerades till sjuka patienter med samhällsförvärvad lunginflammation ; inga säkerhetsproblem hittades. En 2020 fas IIb placebokontrollerad effektstudie har godkänts för akut svår lunginflammation på grund av covid-19 . Det primära resultatet var andelen patienter som överlevde dag 14 utan mekanisk ventilation, vasopressorer eller dialys. Utvärdering av effektiviteten av rhu-pGSN förvirrades av höga överlevnadsfrekvenser för både behandlings- och placebokohorter som ett resultat av förbättringar av vårdstandarden för covid-lunginflammation.