Picornain 3C
| Picornain 3C | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Ribbondiagram av picornain, PDB-
| |||||||||
| postidentifierare | |||||||||
| EG nr. | 3.4.22.28 | ||||||||
| CAS-nr. | 97162-88-4 | ||||||||
| Databaser | |||||||||
| IntEnz | IntEnz-vy | ||||||||
| BRENDA | BRENDA inträde | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme-vy | ||||||||
| KEGG | KEGG inträde | ||||||||
| MetaCyc | Metabolisk väg | ||||||||
| PRIAM | profil | ||||||||
| PDB- strukturer | RCSB PDB PDBe PDB summa | ||||||||
| |||||||||
Picornain 3C ( EC 3.4.22.28 ) är ett proteas som finns i picornavirus , som klyver peptidbindningar av icke-terminala sekvenser. Picornain 3C:s endopeptidasaktivitet är primärt ansvarig för den katalytiska processen att selektivt klyva Gln-Gly-bindningar i polyproteinet av poliovirus och med ersättning av Glu mot Gln och Ser eller Thr för Gly i andra picornavirus. Picornain 3C är cysteinproteaser besläktade genom aminosyrasekvens till trypsinliknande serinproteaser . Picornain 3C kodas av enterovirus , rhinovirus , aftovirus och kardiovirus . Dessa släkten av pikovirus orsakar ett brett spektrum av infektioner hos människor och däggdjur.
Picornavirus tillhör familjen Picornaviridae . Picornavirusvirioner är icke-hölje och det osegmenterade +ssRNA-genomet är inkapslat i en ikosaedrisk proteinstruktur gjord av fyra kapsidproteiner som kodas av viruset. Picornavirus viral replikation äger vanligtvis rum i cellens cytoplasma. Picornavirus +ssRNA-genomet översätts sedan via interna ribosominträdesställen (IRES) som känns igen av värdcellsribosomer för cap-oberoende translation. För att konkurrera med andra mRNA-transkript förstör picornavirus cap-beroende translation i värden så värdcellsribosomer kommer att gynna translation av virala transkript. +ssRNA gör –ssRNA-mellanprodukter för att göra mer viralt +ssRNA. Genomet av picornavirus visas i figur 1. Som visas har picornavirus inte ett viralt 5'-lock utan kodar istället för ett protein Vpg. Frånvaron av 5'-kapseln är anledningen till att picornavirusgenomet beror på cap-beroende translation för replikering. Genomet innehåller emellertid en poly-A-svans på den motsatta änden av Vpg-proteinet. Båda ändarna av genomet har UTR (oöversatta regioner). Picornavirusgenomet har tre proteiner (P1, P2, P3). P1 kodar för ett protein (VP1, VP2, VP3 och VP4) som gör kapsidproteinerna. P2- och P3-proteiner hjälper till att smitta picornaviruset för att kapa och störa värdcellernas funktionalitet. Specifikt interfererar 2B-, 2C- och 3A-proteiner med värdcellsfunktion och 3D-proteinet kodar som RNA-polymeraset . 2A och 3C fungerar som proteinaser och deras funktion varierar mellan de olika släktena av picornavirus.
| Släkte | Medlemmar | 3C-proteasaktivitet | 3C-proteasmål |
|---|---|---|---|
| Enterovirus | Poliovirus | Interfererar med TATA-bindande protein och stör cap-beroende translationsfaktor | Pyrazolerna 17 och 18 |
| Coxsackievirus | Aktiverar kaspasaktivitet och stör capberoende translation | Pyrazolerna 17 och 18 | |
| Rhinovirus | Klyver OCT-1-transkription och interfererar med cap-beroende translationsfaktor | Rupintrivir AG7088, Pyrazoles 17 och 18 | |
| Aptovirus | Mul- och klövsjukevirus | Fragmentering av golgi-apparater och hämning av återväxt av mikrotubuli (MTOC), interfererar med capberoende translationsfaktor | α, β-omättade karbonylgrupper kombinerade med peptidylbindande element |
| Hepatovirus | Hepatit A | Klyvning av NEMO (NF-KB) | hexadeoxiribonukleotider |
Poliovirus är en medlem av familjen Picornaviridae . Poliovirus överförs via oral-fekal väg och orsakar inte alltid symtom. En liten mängd poliovirusinfektioner orsakar förlamning när viruset infekterar nervsystemet. Poliovirus infekterar värdceller genom hämning av transkriptionsmaskineri och funktion. Poliovirus proteas 3C är ansvarigt för att värdcellstranskription stängs av genom att klyva det TATA-bindande proteinet och andra transkriptionsfaktorer vid glutamin-glycinställen. Denna hämning av transkriptionen orsakas av Protease 3C, ett av Poliovirusets fyra virala proteiner som kodas i dess genom. Poliovirus 3C-proteasreplikation sker i cytoplasman, men kan ändå hämma transkription i kärnan utan någon nukleär lokalisering. Därför är proteas 3C beroende av poliovirus 3CD-protein för translokation av 3C-proteas för att utföra transkriptionsinhibering i kärnan. 3CD-polyproteinet av poliovirus består av prekursorn till både 3C-proteaset (3Cpro) och 3D-RNA-polymeraset. 3CD genomgår proteolys, vilket leder till lokalisering i kärnan. "3C-proteinet, som har okänd funktion, är en produkt av 3CD-klyvning av 2Apro". Poliovirus är också involverat i klyvningen av eIF4E (eukaryot translationsinitieringsfaktor 4E). eIF4E är ett protein involverat i att styra eukaryota ribosomer i cap-beroende translation. Den proteolytiska klyvningen av eIF4E inaktiverar värden från att utföra capberoende translation.
Coxsackievirus tillhör familjen Picornaviridae och Enterovirus-släktet. Coxsackievirus sprids genom avföring och kroppsvätskor och är vanligt hos barn men kan infektion förekomma hos vuxna. Symtom på coxsackievirus är feber, sjukdomskänsla, utslag och blåsor. Coxsackievirus infekterar främst slemhinnor och epitelmembran. 3C-proteinasaktivitet i coxsackievirus orsakar apoptos i värdceller. Både 2A(pro) och 3C(pro) inducerar kaspas-8-medierat genom aktivering av kaspas-3. Caspase står för cystein-asparaginsyraproteas och spelar en viktig roll i cellens apoptotiska väg. Proteas 2A och 3C inducerar också apoptos via inneboende mitokondriermedierad apoptos, vilket leder till frisättning av cytokrom C från mitokondrier och aktiverar caspase-9 (Chau). 3C ansvarar för åtgärderna via uppreglering av Bax och klyvning av bud. Proteas 3C och 2A är också ansvariga för klyvningen av translationsinitierande eIF4GE och poly-A-bindande protein, PABP. Denna störning av denna bindande domän resulterar i nedreglering av initieringen av cap-beroende translation. Dessutom är 3C och 2A ansvariga för nedreglering av cykliskt AMP-responsivt elementbindande protein (CREB), en cellulär transkriptionsfaktor. CREB minskar eller ökar transkriptionen av vissa gener och därför orsakar hämningen av CREB att värdcellens förmåga att reglera transkription förlorar sin förmåga. [ citat behövs ]
Rhinovirus är den främsta orsaken till förkylning. Rhinovirus , även medlem av picornavirus, och kan överföras genom luftvägsdroppar eller indirekt. Rhinovirus infekterar de övre luftvägarna och orsakar vanliga förkylningssymtom. Rhinovirus använder proteas 3C och 3D för att inducera cytopatiska effekter i värdcellen. 3C och 3D verkar på liknande sätt i rhinovirus som de gör i poliovirus eftersom de båda är involverade i tidig virusinfektion av värdcellen via värdcells-transkriptionsinhibering av 3C-proteolytisk aktivitet. 3C och 3CD av rhinovirus är specifikt inriktade på OCT-1-transkriptionsfaktor för proteolytisk klyvning. Denna proteolytiska klyvning av OCT-1 orsakar hämning av ytterligare cellulär transkription. I likhet med poliovirus och coxsackievirus är rhinovirusproteas 3C också ansvarigt för klyvning av eIF4E (eukaryot translationsinitieringsfaktor 4E), vilket inaktiverar cap-beroende translation i värdcellen. [ citat behövs ]
Mul- och klövsjukevirus (FMDV) är en del av aftovirussläktet. Mul- och klövsjukevirus finns främst hos klövdjur som grisar och kor och orsakar kraftig feber de första dagarna och sedan blåsor i mulen och munnen på djuret. FMDV passerar inte över eller infekterar människor utan är extremt smittsamt hos klövdjur. Mul- och klövsjuka 3C-proteasaktivitet är ansvarig för fragmenteringen av golgi-apparater och hämning av återväxt av mikrotubuli. 3C-proteasaktivitet är ansvarig för förlusten av tjudrande av mikrotubuli till MTOC-regionen (Microtubule Organizing Center). Båda proteolytiska effekterna på värdcellen hämmar transporten av cellulära proteiner till plasmamembranet. Denna förstörelse av den sekretoriska vägen minskar uttrycket av stora histokompatibilitetsantigener vid plasmamembranet och saktar därför utsöndringen av proinflammatoriska cytokiner.
Hepatit A 3C-proteinas är en medlem av cysteinproteaserna som är ansvariga för infektionsförmågan och mognaden av HAV. Hepatit A 3C-proteas klyver NEMO vid Q304-resten; NEMO är en NF-KB essentiell modulator som ansvarar för aktivering av interferon (IFN) antiviralt svar. Cys24Ser (C24S) är en homolog av hepatit 3C proteinas, är ansvarig för att inaktivera Cys172 genom alkylering av svavlet på dess aktiva plats. Svavelalkyleringen av Cys172 orsakar inaktivitet medan N-alkyleringen av His102 orsakar en signifikant ökning av enzymatisk aktivitet. Modifiering av enzymatisk aktivitet kan kontrolleras genom lösning eller kristalliserad N-jodoacetyl-valin-fenylalanin-amid (IVF). Därför kontrollerar IVF proteolytisk hämning genom interaktioner med enzymets aktiva plats.
Picornavirus 3C-proteas infektivitet och proteolytiska effekter är det som gör att picornavirus orsakar patogenicitet hos människor och andra däggdjur. För de flesta av dessa virus är 3C nödvändigt för cytopatiska effekter på värdcellen. Hittills har 3C-proteashämmare upptäckts och använts för att övervaka effekterna av picornavirus. Många tester kommer förhoppningsvis att hitta en effektiv antiviral terapi riktad mot 3C-proteas. Inriktning och inhibering av 3C-proteasaktivitet kommer förhoppningsvis att minska värdcellens infektivitet. För poliovirus riktar sig bis-vinylorganotelluran på 3C-hämning, som används som antiviral terapi. För närvarande finns inget anti-picornalt läkemedel som riktar sig mot 3C-proteas på marknaden ännu, men hämmare som rupintrivir och pyrazoler visar lovande målinriktning på ett brett spektrum av picornavirus.
externa länkar
- Picornain+3C vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
