PON1
| PON1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identifierare | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , ESA, MVCD5, PON, paraoxonas 1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Externa ID:n | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Serumparaoxonas och arylesteras 1 ( PON1 ) även känd som A-esteras , homocysteintiolaktonas eller serumaryldialkylfosfatas 1 är ett enzym som hos människor kodas av PON1 -genen . Paraoxonas 1 har esteras och mer specifikt paraoxonasaktivitet . PON1 är den första upptäckta medlemmen i en multigenfamilj som också innehåller PON2 och PON3 , vars gener är belägna intill varandra på kromosom 7.
Strukturera
Human PON1 är ett glykoprotein som består av 354 aminosyror och har en molekylvikt på 43000 Dalton som associeras med högdensitetslipoprotein (HDL, kolesterol) i cirkulationen. Serum PON1 utsöndras huvudsakligen av levern, även om lokal syntes sker i flera vävnader och PON1-protein finns i nästan alla vävnader. Röntgenkristallografi har visat att strukturen hos PON1 är en 6- bladig propeller med en unik lockstruktur som täcker den aktiva platspassagen som tillåter association med HDL.
Fungera
PON1 är ansvarig för att hydrolysera organofosfatbekämpningsmedel och nervgaser . Polymorfismer i PON1-genen påverkar signifikant enzymets katalytiska förmåga.
PON1 ( paraoxonas 1) är också en viktig anti- aterosklerotisk komponent i högdensitetslipoprotein (HDL). PON1-genen aktiveras av PPAR-γ , vilket ökar syntesen och frisättningen av paraoxonas 1-enzym från levern, vilket minskar åderförkalkning .
De "naturliga" substraten för PON1 verkar vara laktoner . PON1 har emellertid utvecklats till att vara ett mycket promiskuöst enzym som kan hydrolysera en mängd olika substrat såsom laktoner (inklusive ett antal viktiga farmaceutiska medel som statiner), glukuronidläkemedel, tiolaktoner, arylestrar, cykliska karbonater, organofosforgasbekämpningsmedel och nervbekämpningsmedel. såsom sarin, soman och VX, östrogenestrar och lipidperoxider ( oxiderade lipider).
Genetik
PON1 hos människor kodas av PON1-genen som är belägen på den långa armen av kromosom 7. Även om många närings-, livsstils- och farmaceutiska modulatorer av PON1 är kända. Den överlägset största effekten på PON1-aktivitetsnivåerna, som kan variera med över 40 gånger mellan individer, är genom PON1 genetiska polymorfismer. Den kodande regionen PON1-Q192R polymorfism bestämmer en substratberoende effekt på aktivitet. Vissa substrat, t.ex. paraoxon, hydrolyseras snabbare av R-isoformen medan andra, såsom diazoxon och lipidperoxider, hydrolyseras snabbare av Q-isoformen. Både den kodande regionen PON1-L55M och promotorregionen PON1-T-108C polymorfismer är associerade med olika serumkoncentrationer och därför aktiviteter. 55L-allelen resulterar i signifikant högre PON1-mRNA- och serumproteinnivåer och därför aktivitet jämfört med 55M-allelen. -108C-allelen har större promotoraktivitet än -108T-allelen vilket resulterar i olika serumaktiviteter.
Fördelningen av PON1-polymorfismerna varierar med etnicitet. Frekvensen av PON1-192R-allelen ökar ju längre från Europa en population kommer, frekvensen hos kaukasier på 15-30% ökar till 70-90% i Fjärran Östern orientaliska och afrikanska populationer söder om Sahara. I södra USA har afroamerikaner fem gånger större risk att vara RR än kaukasier. Däremot är PON1-55M-allelen mycket mindre frekvent i orientaliska och svarta afrikanska populationer jämfört med kaukasier och är extremt sällsynta eller frånvarande i vissa populationer, t.ex. thailändare. Dessa etniska skillnader i SNP-fördelning kan leda till stora aktivitetsskillnader mellan populationer.
Klinisk signifikans
PON1 upptäcktes först genom sin förmåga att hydrolysera och därför avgifta organofosforföreningar som används i stor utsträckning som bekämpningsmedel och nervgaser. Trots årtionden av forskning står det först nu klart att PON1 skyddar människor från de akuta och kroniska skadliga effekterna av dessa föreningar. Låg PON1-aktivitet hos barn kan öka deras känslighet för organofosfater.
Det största forskningsintresset har dock varit PON1:s roll vid åderförkalkning, där PON1, på grund av sin förmåga att avlägsna skadliga oxiderade lipider, skyddar mot utvecklingen av åderförkalkning Oxiderade fleromättade fettsyror (särskilt i oxiderat lågdensitetslipoprotein ) bildar lakton -liknande strukturer som är PON-substrat.
PON1 skyddar också mot bakterieinfektion genom att förstöra de bakteriella signalmolekylerna som gör att gramnegativa bakterier invaderar mänsklig vävnad och bildar kolonier, sålunda bidrar PON1 till kroppens medfödda immunitet.
Nyligen har det föreslagits att PON1 har en roll i hälsosamt åldrande, men mekanismen är för närvarande okänd.
PON1-aktiviteten är låg hos spädbarn jämfört med vuxna. En studie av mexikansk-amerikanska barn visade att PON1-aktiviteten ökade 3,5 gånger mellan födseln och sju års ålder.
Ett samband mellan PON1-genpolymorfism och mottaglighet för Parkinsons sjukdom hittades inte i en kinesisk befolkning.
Anteckningar
Vidare läsning
- Furlong CE, Costa LG, Hassett C, Richter RJ, Sundstrom JA, Adler DA, Disteche CM, Omiecinski CJ, Chapline C, Crabb JW (juni 1993). "Human och kanin paraoxonaser: rening, kloning, sekvensering, kartläggning och roll av polymorfism i organofosfat avgiftning". Kemisk-biologiska interaktioner . 87 (1–3): 35–48. doi : 10.1016/0009-2797(93)90023-R . PMID 8393745 .
- Furlong CE, Cole TB, Jarvik GP, Costa LG (maj 2002). "Farmakogenomiska överväganden av paraoxonaspolymorfismerna". Farmakogenomik . 3 (3): 341–8. doi : 10.1517/14622416.3.3.341 . PMID 12052142 .
- Mackness B, Durrington PN, Mackness MI (aug 2002). "Paraoxonasgenfamiljen och kranskärlssjukdom". Current Opinion in Lipidology . 13 (4): 357–62. doi : 10.1097/00041433-200208000-00002 . PMID 12151850 . S2CID 22912885 .
- Costa LG, Cole TB, Furlong CE (2003). "Polymorfismer av paraoxonas (PON1) och deras betydelse i klinisk toxikologi av organofosfater". Journal of Toxicology. Klinisk toxikologi . 41 (1): 37–45. doi : 10.1081/CLT-120018269 . PMID 12645966 . S2CID 46233526 .
- Furlong CE, Cole TB, Jarvik GP, Pettan-Brewer C, Geiss GK, Richter RJ, Shih DM, Tward AD, Lusis AJ, Costa LG (aug 2005). "Roll av paraoxonas (PON1) status i pesticidkänslighet: genetiska och tidsmässiga bestämningsfaktorer". Neurotoxikologi . 26 (4): 651–9. doi : 10.1016/j.neuro.2004.08.002 . PMID 16112327 .