Mitokondriella optiska neuropatier

Mitokondriella optiska neuropatier är en heterogen grupp av störningar som uppträder med synstörningar till följd av mitokondriell dysfunktion inom anatomin hos retinala ganglieceller (RGC), synnerven , optisk chiasm och optikkanalen . Dessa störningar är multifaktoriella, deras etiologi består av metaboliska och/eller strukturella skador som en konsekvens av genetiska mutationer, miljöstressorer eller båda. De tre vanligaste neuro-oftalmiska abnormiteterna som ses vid mitokondriella störningar är bilateral optisk neuropati , oftalmoplegi med ptos och pigmentär retinopati .

Tecken och symtom

Den generaliserade, vanliga presentationen för denna breda och inkluderande grupp av sjukdomar är smärtfri, bilateral förlust av synskärpa och blekhet på optiska skivan åtföljd av olika grader av dyschromatopsi och centrala/cekocentrala scatomas. Vid undersökning kan pupillreaktionerna vara tröga till ljus. Man skulle inte förvänta sig att hitta en afferent pupilldefekt eftersom optiska neuropatier ofta är bilaterala och symmetriska. Den optiska skivan kan verka lätt hyperemisk med små splitterblödningar på eller runt skivan, eller kan verka nästan normal. Optisk atrofi utvecklas vanligtvis senare och kan verka mild. I senare skeden kan optikatrofin bli allvarlig, vilket indikerar mindre möjlighet till återhämtning.

Varaktigheten av debut kan variera mellan omedelbar och smygande, beroende på den specifika etiologin. Två nyckelfunktioner kan vara till hjälp för att skilja förvärvade från ärftliga optikusneuropatier: frånvaro av en familjehistoria och samtidigt involvering av båda ögonen; den förra kännetecknas oftare av dessa två egenskaper.

Orsaker

Eftersom denna grupp av sjukdomar är av heterogent ursprung, kan orsakerna vara enstaka eller additiva konsekvenser av genetisk, toxisk eller näringsmässig stress.

Mitokondrier ärvs av modern, så en genetisk defekt i mitokondrie- DNA ( mtDNA ) överförs från mor till barn. Mitokondrier är dock beroende av andra proteiner som kodas av nukleära gener , konstruerade i cytoplasman och sedan transporteras in i mitokondrierna. Så det följer att medan en mtDNA-punktmutation ärvs genom modern, kommer defekter i nukleärt DNA, även de som påverkar mitokondrierna, att överföras på mendelskt sätt.

Optisk neuropati som förvärvas kan vara resultatet av flera processer. Dessa inkluderar långvarig användning av vissa antibiotika eller läkemedel mot tuberkulos , exponering för vissa giftiga kemikalier och situationer som bidrar till dålig konsumtion eller minskad absorption av näringstät mat.

En möjlig synergism mellan genetiska och förvärvade mitokondriella optiska neuropatier har föreslagits och det finns bara ett fåtal fallrapporter som stöder detta fenomen, vilket kräver ytterligare forskning och demonstration av bevis för att bekräfta dessa fynd

Näringsmässiga optiska neuropatier

Näringsbrist kan vara orsaken till en genuin optisk neuropati, ibland förknippad med involvering av det perifera nervsystemet, kallad perifer neuropati . Synförlust är vanligtvis bilateral, smärtfri, kronisk, smygande och långsamt progressiv. Oftast uppträder de som en ospecifik retrobulbar optisk neuropati. Patienter kan märka att färgerna inte är lika levande eller ljusa som tidigare och att den röda färgen tvättas ut. Detta inträffar normalt i båda ögonen samtidigt och är inte förknippat med någon ögonsmärta. De kan till en början märka en oskärpa eller dimma, följt av en minskning av synen. Även om synförlust kan vara snabb, är utvecklingen till blindhet ovanlig. Dessa patienter tenderar att ha blinda fläckar i mitten av sin syn med bevarad perifer syn. I de flesta fall pupillerna att reagera normalt på ljus.

Återigen är de patofysiologiska mekanismer som är involverade i nutritionella optiska neuropatier gemensamma för alla mitokondriella optiska neuropatier: det påverkar biokemiska vägar involverade i cellenergiproduktion , korrigering av oxidativ stress och släckning av fria radikaler . Specifika brister av cyanokobalamin , tiamin , riboflavin , niacin och pyridoxin , folsyra och andra proteiner med svavelinnehållande aminosyror kan spela en roll.

Månader av utarmning är vanligtvis nödvändiga för att tömma kroppens förråd på de flesta näringsämnen och en nutritionell optisk neuropati kan förekomma hos en patient med eller utan uppenbara tecken på undernäring. En individ som lider av svält kan lätt kännas igen som en person som är undernärd på grund av sitt kakektiska kroppsliga utseende. Men en inte så uppenbar individ kan vara mottagare av en gastric bypass- operation, en procedur som kan leda till vitamin B12- brist på grund av dålig absorption. Den optiska neuropatin associerad med perniciös anemi och vitamin B12-brist kan ses hos individer som får tillräcklig kaloriinsats från livsmedel med låg närings- och mikronäringstäthet (se Food Desert ).

Dessutom kan näringsfattig kost också vara låg i antioxidanter , ämnen som är avgörande för att förhindra de skadliga effekterna av reaktiva syrearter (ROS). ROS är en naturlig biprodukt av mitokondriell produktion av ATP. Som sådana, om de tillåts ackumuleras utan att neutraliseras, kan de skada själva mitokondrierna från vilka de produceras.

Det finns dokumentation av nutritionell optisk neuropati bland undernärda allierade krigsfångar av japanerna under andra världskriget. Efter fyra månaders matbrist utvecklade några av fångarna subakut synförlust på båda ögonen förutom att de upplevde smärta i extremiteterna och hörselnedsättning. Deras synförlust korrelerade inte bra med undernäring och att inte alla fångar upplevde synförlusten.

Toxiska optiska neuropatier (TON)

Toxisk optisk neuropati hänvisar till intag av ett toxin eller en negativ läkemedelsreaktion som resulterar i synförlust på grund av skada på synnerven. Patienter kan rapportera antingen en plötslig synförlust på båda ögonen, i samband med en akut förgiftning, eller en smygande asymmetrisk synförlust på grund av en biverkning av läkemedel. Den viktigaste aspekten av behandlingen är igenkänning och drogabstinens.

Bland de många orsakerna till TON inkluderar de 10 bästa toxinerna:

• Mediciner
  • Etambutol , rifampin , isoniazid , streptomycin (tuberkulosbehandling)
  • Linezolid (tas mot bakterieinfektioner , inklusive lunginflammation )
  • Kloramfenikol (tas för allvarliga infektioner som inte hjälps av andra antibiotika)
  • Isoretinoin (tas för svår akne som inte svarar på andra behandlingar)
  • Ciklosporin (allt använt immunsuppressivt medel )
• Akuta gifter
  • Metanol (komponent av viss månsken och vissa rengöringsprodukter)
  • Etylenglykol (finns i frostskyddsmedel och hydraulisk bromsvätska)

Metaboliska störningar kan också orsaka denna version av sjukdomen. Systemiska problem som diabetes mellitus , njursvikt och sköldkörtelsjukdom kan orsaka optikusneuropati, vilket troligen beror på ansamling av giftiga ämnen i kroppen. I de flesta fall försämrar orsaken till den toxiska neuropatin vävnadens kärlförsörjning eller ämnesomsättning. Det är fortfarande okänt varför vissa ämnen är giftiga för synnerven medan andra inte är det och varför särskilt det papillomkulära knippet påverkas.

Kombinerade mitokondriella optiska neuropatier

Tobaksalkohol Ambylopia (TAA)

TAA är en gammal term för en konstellation av element som kan leda till en mitokondriell optisk neuropati. Den klassiska patienten är en man med en historia av tung alkohol- och tobakskonsumtion. Detta kombinerar nutritionell mitokondriell försämring, från vitaminbrister (folat och B-12) som klassiskt ses hos alkoholister, med tobaksbaserade produkter, såsom cyanid och ROS. Det har föreslagits att den additiva effekten av cyanidtoxiciteten, ROS, och bristerna på tiamin, riboflavin, pyridoxin och b12 resulterar i TAA.

Kubansk epidemi av optisk neuropati

Mellan 1992 och 1993, i den kubanska epidemin av optisk neuropati, drabbades nästan 50 000 människor på Kuba av optisk neuropati, sensorisk och autonom perifer neuropati, neural dövhet och i några fall myelopati. Det vanligaste symtommönstret bestod av kraftig viktminskning, trötthet och en subakut förlust av synen. På fundus noterades ett objektivt tecken: en kildefekt i den temporala optiska skivan och förlusten av motsvarande papillomakulära bunt. De flesta av patienterna rapporterade hög konsumtion av alkohol, särskilt hemgjord rom och rökande cigaretter. Detta var förknippat med allvarliga brister på protein- och vitaminintag, särskilt vitamin B12 och folat. Denna bild av vitaminbrister förvärrades av låga nivåer av metanol i hemgjord rom. Man trodde att den kubanska epidemin kan ha orsakats av kronisk ackumulering av formiat från metanolmetabolism i en befolkning med allvarlig folsyrautarmning och ackumulering av cyanid från cigarettrök. Denna slutsats stöddes av bevis på förbättring av synskärpan vid snabb och daglig administrering av cyanokobalamin (3 mg) och folat (250 mg) tillsammans med kosttillskott.

Ärftliga optiska neuropatier

De ärftliga optiska neuropatierna manifesterar sig vanligtvis som symmetrisk bilateral central synförlust. Synnervskada i de flesta ärftliga optikusneuropati är permanent och progressiv.

Lebers ärftliga optiska neuropati (LHON)

Huvudartikel: Lebers ärftliga optikusneuropati

LHON, som namnet antyder, är en ärftlig mutation som resulterar i akut eller subakut synförlust, uppvisar ofullständig penetrans och drabbar främst unga män. Debuten är vanligtvis mellan 2:a och 4:e decenniet av livet och uppträder vanligtvis med snabb synförlust på ena ögat följt av involvering av det andra ögat (vanligtvis inom månader). Synskärpan förblir ofta stabil och dålig (under 20/200) med en kvarvarande central synfältsdefekt. Patienter med m.14484/ND6-mutationen har mest sannolikt synåterhämtning.

Autosomal dominant optisk atrofi (DOA)

Huvudartikel: Kjers optikusneuropati

DOA är en autosomal dominant sjukdom som orsakas av en defekt i kärngenen OPA1. En långsamt progressiv optisk neuropati, uppträder vanligtvis under det första decenniet av livet och är bilateralt symmetrisk. Undersökning av dessa patienter visar förlust av synskärpa, temporal blekhet på optiska skivor, centrocecal scotomas med perifer sparande och subtila försämringar i färgseendet.

Behrs syndrom

Huvudartikel: Behrs syndrom

Detta är en sällsynt autosomal recessiv störning som kännetecknas av tidig optisk atrofi, ataxi och spasticitet.

Charcot Marie tands sjukdom (CMT)

Huvudartikel: Charcot–Marie–Tooths sjukdom

Denna sjukdom är en heterogen grupp av ärftliga neuropatier, som härrör från en MFN2-mutation, där både motoriska och sensoriska nerver påverkas, vilket resulterar i svaghet i distala extremiteter, sensorisk förlust, minskade djupa senreflexer och fotdeformiteter. Drabbade individer utvecklar progressiv synnervdysfunktion med början senare i barndomen.

Ärftlig spastisk paraplegi (HSP)

Huvudartikel: Ärftlig spastisk paraplegi

HSP kännetecknas av långsamt progressiv spasticitet och svaghet i nedre extremiteter. HSP kan klassificeras i rena och komplicerade former, beroende på om ytterligare kliniska egenskaper finns förutom spastisk paraplegi, såsom optisk atrofi, ataxi, perifer neuropati, extrapyramidala underskott och kognitiv försämring.

Friedreichs ataxi (FA)

Huvudartikel: Friedreichs ataxi

FA är en autosomal recessiv störning som orsakas av patologiska GAA-trinukleotidupprepande expansioner i FXN-genen. Det kodade proteinet frataxin riktas mot mitokondriernas inre membran och är involverat i sammansättningen av järn-svavelkluster, som är en kritisk komponent i de mitokondriella respiratoriska kedjekomplexen.

I en nyligen genomförd studie av 26 patienter med bekräftad FA hade alla patienter tecken på dysfunktion i synnerven, även om endast fem var visuellt symtomatiska. Den optiska neuropatin skilde sig från den för LHON eller DOA, uppvisade ett mönster av förlust av näthinnenervfiberskikt (RNFL) och ingen preferentiell involvering av papillomkulär bunt.

Mitokondriella encefalomyopatier

Inkluderar mitokondriell encefalit laktacidosanfall (MELAS), myoklonisk epilepsi och trasiga röda fibrer (MERRF), maternellt ärftligt Leigh syndrom (MILS) och mitokondriell neurogastrointestinal encefalomyopati (MNGIE), som alla kan utveckla optisk neuropati. sekundärt drag i skuggan av mer framträdande neurologiska drag.

Överlappande fenotyper

Eftersom vår förståelse av mitokondriella sjukdomar förbättras, ses en grad av likhet och överlappning inom denna grupp av störningar. Till exempel, hos vissa OPA1-bärare kommer patienter att utveckla neurologiska egenskaper som inte kan skiljas från HSP medan andra utvecklar ett mönster av perifer neuropati med liknande sjukdomsförlopp som CMT, och ytterligare andra kommer att utveckla ett framträdande cerebellärt syndrom som överensstämmer med FRDA.

Patofysiologi

Även om dysfunktion av mitokondrierna kan vara antingen medfödd eller förvärvad, delar båda orsakerna en gemensam patofysiologi : en försämring av oxidativ fosforylering i mitokondrierna, vilket leder till en minskning av ATP -produktionen och en samtidig ökning av ROS .

Dessa mitokondrier är gjorda inom den centrala somatan av retinala ganglioncellen, transporteras ner i axoner och distribueras där de behövs. Effektiv transport av mitokondrier beror på flera faktorer, inklusive deras egen energiproduktion, integriteten hos cytoskelettet och dess proteinkomponenter ( tubulin , etc.) och adekvat myelinisering av axonerna. Eventuell dysfunktion hos dessa system kan vara av patologisk relevans för optiska neuropatier med primär eller sekundär involvering av mitokondrier. Genetiska mutationer, giftig förolämpning och näringsbrist kan alla ha en negativ inverkan på strukturen och funktionen av mitokondrier i det optiska systemet, vilket resulterar i denna typ av neuropati .

Diagnos

En grundlig historia är väsentlig och bör omfatta familjehistoria, kost; drog/toxinexponering social historia, inklusive tobaks- och alkoholanvändning; och yrkesbakgrund, med detaljer om huruvida liknande fall finns bland medarbetare. Behandling av kronisk sjukdom som perniciös anemi bör alltid belysas.

I de flesta fall av nutritionell/toxisk optisk neuropati kan diagnosen erhållas via en detaljerad medicinsk historia och ögonundersökning. Dessutom kan kompletterande neurologiska avbildningsstudier, såsom MRT eller förbättrad CT, utföras om orsaken fortfarande är oklar.

När detaljerna i undersökningen och historien indikerar en familjehistoria av liknande ögon- eller systemsjukdom, oavsett om det finns bevis på toxiska eller näringsmässiga orsaker till sjukdomen, kan vissa genetiska tester krävas. Eftersom det finns flera medfödda orsaker till mitokondriell dysfunktion, måste patientens historia, undersökning och radiologiska studier undersökas för att fastställa vilka specifika genetiska tester som krävs. Till exempel är 90 % av fallen av Lebers ärftliga optiska neuropati (LHON) associerade med tre vanliga mtDNA-punktmutationer (m.3460G>A/MT-ND1, m.11778G>A/MT-ND4, m.14484T>C/ MT-ND6) medan ett bredare spektrum av mtDNA-mutationer (MT-ND1, MT-ND5, MT-ND6; http://www.mitomap.org/ ) har associerats med överlappande fenotyper av LHON, MELAS och Leighs syndrom.

Behandling

Behandlingen är beroende av diagnosen och i vilket stadium diagnosen säkras. För toxiska och nutritionella optikusneuropatier är den viktigaste kursen att ta bort det kränkande medlet om möjligt och att ersätta de saknade näringselementen, oralt, intramuskulärt eller intravenöst. Om behandlingen försenas kan skadan vara irreversibel. Behandlingsförloppet varierar med de medfödda formerna av dessa neuropatier. Det finns några läkemedelsbehandlingar som har visat blygsam framgång, såsom Idebenone som används för att behandla LOHN. Ofta hänvisas behandlingen till livsstilsförändringar och boende och stödjande åtgärder.

Epidemiologi

De sjukdomar som förstås som medfödda kan antingen vara specifika för det okulära organsystemet ( LHON , DOA ) eller syndromiska ( MELAS , multipel skleros ). Det uppskattas att dessa ärftliga optiska neuropatier i aggregatet drabbar 1 av 10 000

Av den förvärvade kategorin faller sjukdomen i ytterligare etiologisk distinktion eftersom den härrör från giftiga (droger eller kemikalier) eller näringsmässiga / metaboliska ( vitaminbrist / diabetes ) förolämpningar. Det är värt att nämna att undernäring och giftig förolämpning kan förekomma samtidigt, så en tredje kategori kan förstås som att den har en kombinerad eller blandad etiologi . Vi kommer att hänvisa till detta som Toxic/Nutritional Optic Neuropathy, varvid näringsbrister och giftiga/metaboliska förolämpningar är de samtidiga bovarna för synförlust i samband med skada och störning av RGC och synnervens mitokondrier.