MDC1

MDC1
Protein MDC1 PDB 2ado.png
Tillgängliga strukturer
PDB Ortologisk sökning:
Identifierare
, NFBD1, förmedlare av DNA-skada kontrollpunkt 1
Externa ID:n
Ortologer
Arter Mänsklig Mus
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (protein)

Plats (UCSC)
PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Förmedlare av DNA-skadekontrollpunkt protein 1 är ett 2080 aminosyror långt protein som hos människor kodas av MDC1 -genen som ligger på den korta armen (p) av kromosom 6 . MDC1-protein är en regulator av Intra-S-fasen och G2/M-cellcykelns kontrollpunkter och rekryterar reparationsproteiner till platsen för DNA-skada. Det är involverat i att bestämma cellöverlevnadsöde i samband med tumörsuppressorprotein p53 . Detta protein går också under namnet Nuclear Factor med BRCT Domain 1 (NFBD1).

Fungera

Roll i DNA-skadesvar

MDC1 - genen kodar för MDC1- kärnproteinet som är en del av DNA-skadaresponsen (DDR), mekanismen genom vilken eukaryota celler svarar på skadat DNA, specifikt DNA- dubbelsträngsbrott (DSB) som orsakas av joniserande strålning eller kemiska klastogener . DDR för däggdjursceller består av kinaser och mediator/adaptorfaktorer. I däggdjursceller är DDR ett nätverk av vägar som består av proteiner som fungerar som antingen kinaser eller och mediatorer/adaptorer som rekryterar kinaserna till deras fosforyleringsmål, dessa faktorer samverkar för att upptäcka DNA-skada och signalera reparationsmekanismen också som aktivering av cellcykelkontrollpunkter . MDC1s roll i DDR är att fungera både som ett mediator-/adapterprotein som förmedlar ett komplex av andra DDR-proteiner vid platsen för DNA-skada och reparera DNA-skador genom dess PST-domän.

När en cell utsätts för joniserande strålning kan dess kromatin skadas med DSB , vilket utlöser DDR som börjar med att MRN-komplexet rekryterar ATM-kinas till de exponerade H2AX - histonerna på det skadade DNA:t. ATM fosforylerar C -terminalen av H2AX -histonen (fosforylerade H2AX-histoner betecknas vanligtvis som γH2AX), och de blir en epigenetisk flagga som framhäver platsen för DNA-skada. SDT-domänen av MDC1-proteinet fosforyleras av kaseinkinas 2 (CK2) vilket gör att det kan binda ett annat MRN-komplex , MDC1-proteinet kan känna av DNA-skadan genom att binda till γH2AX-flaggan genom dess BRCT-domän och för det bundna MRN-komplexet till platsen för skadat DNA och det underlättar rekryteringen och retentionen av ett annat ATM-kinas . Det andra ATM-kinaset fosforylerar TQXF-domänen på MDC1, vilket gör det möjligt för den att rekrytera E3 ubiquitinligas RNF8, som kommer att ubiquitinera histonerna nära DSB vilket initierar ytterligare ubiquitination av kromatinet runt skadeplatsen av andra faktorer av DDR. Denna aggregering av DDR-faktorer och koncentrationen av fosforylerade och ubiquitinerade histoner kallas DNA-skadafoci eller joniserande strålningsinducerade foci och MDC1s huvudroll är att koordinera skapandet av DNA-skadafoci. Detta protein krävs för att aktivera intra-S-fasen och G2/M-fasens cellcykelkontrollpunkter som svar på DNA-skada .

Roll i apoptos

MDC1 har anti-apoptotiska egenskaper genom att direkt hämma den apoptotiska aktiviteten hos det tumörhämmande proteinet p53 . DNA-skada kan inducera apoptos när ATM-kinaset och Chk2 fosforylerar p53 på dess Ser-15- och Ser-20-rester, vilket aktiverar p53 och stabiliserar det genom att tillåta det att dissociera från E3 ubiquitinproteinligas MDM2 . MDC1 kan utföra sin anti-apoptotiska aktivitet genom att hämma p53 på två sätt. MDC1-proteinet kan binda till n-terminalen av p53 genom dess BRC1-domän som blockerar p53-transaktiveringsdomänen. MDC1 kan också inaktivera p53 genom att minska fosforyleringsnivåerna av p53 Ser-15-rester som är nödvändiga för p53-apoptotisk aktivitet. Studier på lungcancercellinjer ( A549-celler ) visade en ökning av apoptos som svar på genotoxiska medel när MDC1-proteinnivåerna reducerades med siRNA.

Förlust av MDC1-protein

Hämning eller förlust av MDC1-protein genom studier med siRNA på mänskliga celler eller knockoutstudier på möss har visat flera defekter på både cellulär och organismnivå. Möss som saknar MDC1 är mindre, har infertila hanar, är strålkänsliga och är mer mottagliga för tumörer. Knock-out MDC1- mössceller och tystade mänskliga celler var strålkänsliga, misslyckades med att initiera Intra-S-fas och G2/M-kontrollpunkter, misslyckades med att producera joniserande strålningsinducerade foci hade dålig fosforylering av DRR-kinaserna (ATM, CHK1, CHK2), defekter i homolog rekombination. Mänskliga celler med tystad MDC1 visade också slumpmässig plasmidintegration, minskad apoptos och långsammare mitos.

Interaktioner

MDC1 har visat sig interagera med:

MDC1 binder även till mRNA eller polyadenylerat RNA i kärnan.

Proteinstruktur

MDC1 - proteinet innehåller följande domäner listade i ordning från N-terminal till C-terminal:

  • forkhead-associerad domän ( FHA ), N-terminal domän ligger mellan aminosyraresterna 54 och 105
  • SDT (eller SDTD) - Denna domän ligger mellan aminosyrorna 218 och 460.
  • TQXF - Denna domän ligger mellan aminosyrorna 699 och 768.
  • PST - Denna domän ligger mellan aminosyraresterna 114 och 1662.
  • BRCA 1 C-terminus ( BRCT ) domän och ligger mellan aminosyrorna 1891 och 2082.
FHA-domän
Till skillnad från FHA-domänerna på andra DRR-faktorer är FHA-domänen på MDC1 inte välkarakteriserad. Det har varit inblandat i DSB-reparation, Intra-S-fas och G2/M-kontrollpunkter men den specifika mekanismen är ännu inte fastställd. FHA-domänen har några förmodade MDC1-FHA-interagerande faktorer som ATM , CHK2 och RAD51 .
SDT-domän
När SDT-domänen är fosforylerad kan den binda MRN-komplexet (som består av MRE11/RAD50/NBS1) och är ansvarig för att hålla MRN-komplexet associerat med DSB-kromatinet. Denna domän tillsammans med NBS1 av MRN-komplexet är nödvändiga för aktivering av intra-S-fas och G2/M-kontrollpunkterna, men deras roll i den molekylära mekanismen för kontrollpunktskontroll har inte lösts.
TQXF-domän
Denna domän kännetecknas av fyra treonin-glutamin sedan en fenylalanin i 3+-positionen. ATM fosforylerar denna domän så att den kan binda RNF8 och E3 ubiquitinligas . Denna MDC1/RNF8-koppling underlättar sedan rekryteringen av andra DDR-faktorer som RNF168, 53BP1 och BRCA1. TQXF är viktigt för korrekt passage genom G2/M-kontrollpunkten , men den molekylära mekanismen genom vilken MDC1 och RNF8 reglerar G2/M-kontrollpunkten har ännu inte lösts.
PST-domän
PST-domänen består av upprepningar av ett prolin-serin-treonin-motiv. Denna domän spelar en roll i DNA-reparation genom både homolog rekombination och genom icke-homolog ändsammanfogning, men mekanismen genom vilken den underlättar reparation av skadat DNA är ännu inte känd.
BRCT-domän
BRCT-domänen på MDC1 binder direkt till γH2AX av skadat kromatin. BRCT-domänen skapar en a/p-veckning som sträcker sig från C-terminalen av MDC1 genom en länkregion. Det binder företrädesvis till fosforylerade Ser-rester följt av Glu, Tyr, motiv på γH2AX. Denna domän binder också till anafasfrämjande komplex (APC/C) som är ett E3 ubiquitinligas som bryter ned cykliner . BRCT-domänen är involverad i regleringen av dekateneringskontrollpunkten i slutet av replikationen genom att binda Topo IIα , vilket stoppar cellen i G2-cykeln tills systerkromatinet har separerat helt. BRCT-domänen interagerar också med tumörsuppressorn p53 och hämmar p53 genom att blockera dess transaktiveringsdomän, såväl som att hjälpa till med MDM2- inaktivering av p53 .

förordning

MDC1 är indirekt nedreglerad av onkogenen AKT1 . AKT1 aktiverar uttryck av mikroRNA -22 ( miR-22 ) som riktar sig mot 3'-änden av MDC1- mRNA som hämmar translation . Avvikande överuttryck av AKT1 , som observeras i flera cancerformer inklusive bröst, lunga och prostata, resulterar i minskad produktion av MDC1 och därefter en destabilisering av genomet och ökad tumorigenicitet.

Roll i cancer

MDC1 är en förmodad tumörsuppressor. Knockoutstudier på möss har visat en ökning av tumörutvecklingen när MDC1 går förlorad. Minskning av MDC1-proteinnivåer har observerats i ett stort antal bröst- och lungkarcinom. Flera studier på olika humana cancercellinjer inklusive A549-cellens humana lungkarcinomlinje, multipla esofaguscancercellinjer (TE11, YES2 , YES5) och livmoderhalscancercellinjer ( HeLa , SiHa och CaSki) visade ökad känslighet för anti-cancer läkemedel ( adriamycin och cisplatin ), när endogena MDC1-proteinnivåer knockades med siRNA . På grund av MDC1s engagemang i flera vägar som ofta missbrukas av cancerceller, inklusive cellcykelkontrollpunkter, DDR och p53-tumörsuppression, har cancerbehandlingar som riktar sig mot MDC1 potentialen att vara potenta radiosensibiliserande och kemosensibiliserande .

Vidare läsning

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=MDC1&oldid=1142707742 "