Clastogen
En klastogen är ett mutagent medel som stör normala DNA- relaterade processer eller direkt orsakar DNA- strängbrott, vilket orsakar deletion , insättning eller omarrangemang av hela kromosomsektioner . Dessa processer är en form av mutagenes som om den lämnas oreparerad eller felaktigt reparerad kan leda till cancer . Kända klastogen inkluderar akridingult , bensen , etylenoxid , arsenik , fosfin , mimosin , aktinomycin D , kamptotecin , metotrexat , metylakrylat , resorcinol och 5-fluordeoxiuridin . Dessutom 1,2-dimetylhydrazin ett känt koloncancerframkallande och visar tecken på att ha klastogen aktivitet. Det finns många clastogener som inte är listade här och forskning pågår för att upptäcka nya clastogener. Vissa kända klastogener uppvisar endast klastogen aktivitet i vissa celltyper , såsom koffein som uppvisar klastogen aktivitet i växtceller. Forskare är intresserade av klastogener för forskning om cancer , såväl som för andra människors hälsoproblem, såsom ärftligheten av klastogenpåverkade könsceller från fadern som leder till fosterutvecklingsdefekter .
Mekanism
Det finns inte en heltäckande metod genom vilken klastogen skadar kromosomalt DNA , istället har olika klastogen unika sätt att interagera med DNA, eller DNA-associerade proteiner , och stör normal funktion. I stort sett kan dessa olika typer av klastogen aktivitet organiseras i tre klasser: "klassisk" brytningsteori; teori om "felreparation av raster" och teori om "reparationsskapade raster". Det kanske inte alltid är känt hur en klastogen orsakar kromosomskador.
Strålning var den tidigaste kända klastogen som orsakade direkta DNA-skador, enligt den klassiska break-teorin. DNA skadas ofta och det finns många DNA-reparationsvägar som bekämpar detta, men reparationen fungerar inte alltid perfekt vilket resulterar i misstag (kallad felreparation). En allmänt studerad klass av klastogener är alkyleringsmedel som inte bryter DNA alls, utan istället bildar DNA-addukter , och dessa har ofta gäckat de vanliga teorierna för DNA-brott som leder till felreparation. Den slutliga teorin omfattar klastogen som inte interagerar med DNA utan istället försämrar DNA-syntesproteiner eller DNA -reparationsproteiner som orsakar skada genom förlust av proteinets normala funktion.
Klastogenskada i vissa delar av kromosomen kan leda till instabilitet, såsom förlust eller skada på telomerer . Studier har visat att råttceller som exponerats för kemiska klastogen uttrycker telomera oregelbundenheter i funktion och kan finnas kvar i flera cellgenerationer efter att behandling har försökts.
Upptäckt
Det finns många olika metoder för att testa för klastogen aktivitet. Två av de vanligaste metoderna listas nedan, men det här är inte en heltäckande guide.
Det har gjorts studier som fungerar med användningen av deletionsanalysen (DEL) för att screena för klastogen.
Mikrokärntestet är en annan typ av analys som använder tarmceller för att observera klastogen, och det finns några olika typer. Mikrokärntestet på tarmceller är användbart eftersom det i fallet med benmärgsmikronkärntestet inte ses mycket aktivitet efter oral exponering , därför ses mer aktivitet i tarmcellerna. In vitro mikronukleusanalys (IVMN) kan screena för klastogenaktivitet, denna metod är användbar eftersom den kan ta upp klastogenaktivitet och användas för att förutse kromosomavvikelseaktivitet . IVMN-analysen kan plocka upp fragment som var membranbundna till DNA som delades från kärnor under hela celldelningsprocessen.
Dessa analyser är tidskrävande så nya metoder för att övervaka klastogener och aneuploidogener är mycket önskvärda. Ett exempel är användningen av den monokromosomala hybridcellen för detektering av felsegregerande kromosomer.
Telomerer
Det finns en möjlighet att klastogen påverkar telomererna. Det kan finnas osäkerhet med telomerer som uppstår kortvarigt under den första omgången av celldelning där det kan uppstå kromosomskador av klastogener. Klastogener (som bryter kromosomer) bidrar till telomer instabilitet eftersom det leder till kromosomslutförlust eller sann telomerförlust. Klastogener kan orsaka problem med telomerer och göra att de inte fungerar som avsett, de vanligaste anomalierna uppträder i humana lymfocyter, cancercellinjer och icke-humana etablerade cellinjer där det finns telomerförlust och kopior av anomalier i de exponerade cellerna, således kan problemen som uppstår i telomerer dupliceras och ses i exponerade celler.
Dessutom har studier visat att råttceller som exponerats för kemiska klastogen uttrycker telomera oregelbundenheter i funktion och kan finnas kvar i flera cellgenerationer efter att behandling har försökts.
Forskning
När det gäller resistens, för en specifik klastogen känd som "Zeocin", är en aminosyrarest känd som XLF-L115D-mutant bristfällig när det gäller att vara resistent, så klastogenaktiviteten visar ingen minskning.
I växt- och mössceller har studier funnit att purinreceptoragonister adenosin , ATP , ADP , cyklohexyladenosin, fenylisopropyladenosin och dimetylaminopurinribosid kan sänka mängden klastogenskador som ses i kromosomerna och minska mängden mikrokärnor som påverkas av etylmetasulfonat och cyklofoshamid. Vissa ligander kan mer än andra stoppa eller minska klastogenaktiviteten hos etylmetansulfonat såsom adenosin , ADP eller DAP.
I en studie där råttor behandlades med Brevetoxin B (PbTx2), var det en märkbar 2-3-faldig tillväxt i mängden DNA som sågs i kometsvansar, vilket berättar att Brevetoxin B visar klastogen aktivitet in vivo. Denna klastogenaktivitet sågs efter att Brevetoxin B injicerades genom intratrakeal administrering i råttan.
| Ombud | |
|---|---|
| Analyser |
|
