Lukt som tecken på sjukdom
Lukt som tecken på sjukdom har använts länge och går tillbaka till Hippokrates omkring 400 år f.Kr. Det används fortfarande med fokus på flyktiga organiska föreningar (VOC) som finns i kroppslukt. VOC är kolbaserade molekylära grupper med låg molekylvikt, som utsöndras under cellernas metaboliska processer. Deras profiler kan förändras av sjukdomar som cancer , metabola störningar , genetiska störningar , infektioner och andra. Onormala förändringar i VOC-sammansättningen kan identifieras genom utrustning som gaskromatografi-masspektrometri (GC-MS), elektronisk näsa (e-näsor) och tränad icke-mänsklig lukt.
Historia
Läkare har historiskt använt lukter som en diagnostisk indikator för att bedöma en patients hälsa. Hippokrates såg patienternas andetag som en potentiell indikator omkring 400 f.Kr. Galen , Avicenna och andra läkare betraktade urindoft tillsammans med färg, densitet, sediment och mer vid urinanalys . Urin med en söt lukt diagnostiserades ha dominerande sangvinisk humor i förhållande till de andra tre humorerna; stickande lukt som en överdriven mängd galla ; och illaluktande som närvaron av sår i urinvägarna eller utveckling av förruttnelsefeber, en feber som förekommer i kropparna.
VOC anses för närvarande som icke-invasiva diagnostiska biomarkörer med potential för point-of-care (POC) testning och långtidsövervakning.
Flyktiga organiska föreningar (VOC)
Den biokemiska mekanismen för VOC-generering i människokroppen är inte helt förstådd. Deras förekomst beror på förändringar i cellmetabolism , inflammation och oxidativ stress , där reaktiva syrearter (ROS) producerade från cellulär andning interagerar med cellulära strukturer (som membran, proteiner, DNA och RNA) för att skapa VOC. Ansamlingen sker i andedräkt, hud, svett, blod, urin och avföring. Proverna kan analyseras med olika metoder, till exempel selekterad jonflödesrörmasspektrometri (SIFT-MS) , fältasymmetrisk jonmobilitetsspektrometri (FAIMS) , kärnmagnetisk resonans (NMR) spektroskopi , protonöverföringsreaktionsmasspektrometri (PTR-MS) med flera, men de vanligaste teknikerna är gaskromatografi med masspektrometri (GC-MS) och elektrisk näsa (e-näsa). Skillnaden i prover och valda analysmetoder kan förklara den höga heterogenitet som observerats i VOC identifierade i olika studier som hänför sig till samma sjukdomar.
Elektronisk näsa (e-näsor)
Elektronisk näsa (e-näsor) är en standardmetod som används för icke-föreningsspecifik identifiering där arrayer av brett inställda sensorer fångar mönster eller fingeravtryck av VOC för att skilja mellan friska och sjuka individer. Begränsningen med denna metod är oförmågan att identifiera enskilda biomarkörer, vilket innebär att unika biomarkörer för sjukdomar inte kan upptäckas.
Gaskromatografi med masspektrometri (GC-MS)
Gaskromatografi med masspektrometri (GC-MS) anses vara guldstandarden för VOC-analys för att identifiera specifika föreningar . Kromatografin separerar provblandningen i ett gasformigt tillstånd genom att tvinga dem genom en kolonn med hjälp av en bärargas, och masspektrometern identifierar föreningen . Begränsningen av denna metod är kravet på dyr specialiserad utrustning och högt utbildad personal.
VOC-analys ses vid astma , kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) , cystisk fibros (CF) , kronisk obstruktiv sömnapné (OSA), inflammatorisk tarmsjukdom , cancer, infektioner och andra.
Potentiella diagnostiska tillämpningar
Cancer
Lungcancerspecifika VOC är 1-propanol , endogen primär alkohol och pentan . Pentans närvaro i utandningsluften hos patienter har antagits härröra från den ökade peroxidationen av fettsyror som ses vid svår lungsjukdom. Illaluktande p-kresol hittades endast i kolorektal och magcancer , som förväntas vara orsakad av cancers förändring av mikrobiomet . Ingen enstaka förening kan uteslutande betraktas som en biomarkör, men observerade VOC-mönster kan hjälpa till att skilja mellan vissa sjukdomar.
Metabolisk störning
Personer med diabetes visade sig ha en ökad koncentration av ketoner , orsaken till söt urinlukt, härrörande från oxidation av icke- förestrade fettsyror. Utandad aceton används ofta som en biomarkör, men dess relevans som en enda biomarkör för diabetes är tvetydig. Aceton anses vara en biomarkör vid andra sjukdomar, såsom lungcancer och cystisk fibros (CF), och rapporter om aceton och blodsocker har blandats.
Lönnsirapsurinsjukdom , kännetecknad av en stark lönnsirapsdoft i urinen, visar sig ha högre ketosyranivåer .
Smittsam sjukdom
Andningen från patienter infekterade med Aspergillus fumigatus , en svamp som är ansvarig för invasiv aspergillos, visade närvaron av 2-pentylfuran, en förening som vanligtvis inte produceras i däggdjursmetabolism. VOC-profiler kan förväxlas av intag av jordnötter, sojamjölk och mer, som också visar 2-pentylfuran.
Patienter med cystisk fibros (CF) hade en signifikant högre nivå av etan än individer utan CF, vilket korrelerade med ökade kolmonoxidnivåer och blockerade luftvägar. För CF orsakad av P. aeruginosa -infektion identifierades vätecyanid , 2-aminoacetofenon och metyltiocyanat som potentiella biomarkörer för andedräkt.
Icke-mänsklig lukt
Hundar
Hundar har använts för att diagnostisera symtomatiska och asymtomatiska individer med metabola och infektionssjukdomar på grund av deras mycket känsliga lukt på grund av en högre neuronpackningsdensitet och 3 gånger antalet funktionella gener som kodar för luktreceptorer i förhållande till människor. Denna ökning av receptorer resulterar i att hundar har en 10 000 till 100 000 gånger högre noggrannhet i att speciellt känna igen kemiska budbärare än människor. De har ofta använts för att diagnostisera asymtomatiska individer med olika infektionssjukdomar såsom SARS CoV-2 , H1N1 Influensa , malaria , bovin virusinfektion etc.
Cancer
Den första studien på tränade hundar som används för att upptäcka cancer publicerades av Willis et al. 2004 och observerade att hundar kunde upptäcka cancer i urinblåsan från urinprover. Därefter, 2004, höll Pickel et al. bekräftade att hundar framgångsrikt kunde diagnostisera melanom . År 2008, Horvath et al. bekräftade hundar var framgångsrika i att skilja mellan cancerös och normal vävnad och med att skilja icke-cancerös patologisk vävnad från cancervävnad. En annan studie av Horvath et al. 2010 fann hundarna att de uppvisade över 90 % specificitet för att upptäcka äggstockscancer från blodprov, kolorektal cancer från andningsluft och prostatacancer från hundurin.
Clostridium difficile diarré
Den första studien på hundar som används för att upptäcka infektionssjukdomar utfördes av Bomers et al. 2012. Hundarna tränades med foderbelöningar för att upptäcka individer med C. difficile diarré, och resultaten visade 100 % specificitet och sensitivitet i detektionen i avföringsprover. De var också kapabla att övervaka C . difficile i miljön med 92,3 % sensitivitet och 95,4 % specificitet för både luktdetektering och förmågan att lokalisera källan. Vancouver Canada-sjukhusets doftigenkänningsprogram för hundar rapporterade också att man observerade hundars lovande förmåga att upptäcka C . svårigheter på sjukhusytor, utrustning och C . difficile reservoarer.
Fördelen med att använda tränade hundar för att upptäcka C . svårighet jämfört med den traditionella odlingsbaserade diagnosmetoden är den snabba upptäcktshastigheten, som bara tar några minuter. Huruvida sniffande hundar skulle kunna användas universellt för att diagnostisera C. difficile är tveksamt eftersom det ger resultat snabbare än det redan existerande nukleinförstärkningstestet, men dess lyhördhet är betydligt lägre.
COVID 19
Hundar har tränats för att sniffa SARS CoV-2-relaterade VOC sedan utbrottet av COVID-19- pandemin. Deras totala framgångsfrekvens för detektion var liknande eller högre än omvänd transkriptionspolymeraskedjereaktion (RT-PCR) och antigentestningsmetoder . Grandjean et al. tränade hundarna att sitta framför prover från covid-19-positiva patienter. Framgångsgraden för att särskilja svettlukten hos individer med covid-19 från individer utan covid-19 var mellan 83 % och 100 %. I princip kan hundarna användas för att screena individer med olika stadier av COVID-19-infektioner (inklusive asymptotiska, presymptomatiska individer med milda till svåra symtom) i olika miljöer som skolor, transportcentrum som flygplatser, sjukhus och offentliga sammankomster. En fördel med att använda tränade hundar jämfört med primater eller katter för att upptäcka COVID-19 är att hundar är djurarter med låg risk för bindning mellan ACE2- receptorn och SARS CoV-2, vilket gör att de är mindre benägna att smitta. För att ytterligare minimera risken för överföring till hundar anses sniffning av svett (som har låga överföringsegenskaper) vara den idealiska mekanismen för hundar att upptäcka covid-19. Andra fördelar med att använda hundar för screening av COVID-19 jämfört med nuvarande RT-PCR-metod är lägre kostnad, minskad påträngning för försökspersonerna och ingen försening i rapporteringen av resultaten.
Råttor
Afrikanska jätteråttor med påsar tränades för att diagnostisera mer än 14 000 tuberkulospatienter genom att lukta sputum . Jämfört med hundar som kan sniffa runt 10 prover av C . difficile i avföring eller E.coli i urin per dag, kunde råttor sniffa upp till 100 prover på 20 minuter. Deras framgångsfrekvens för upptäckt var jämförbar med utstryksundersökning med mikroskopi efter Ziehl-Neelsen-färgning med en reaktionsförmåga på 94 % (vilket är vanliga verktyg för att diagnostisera tuberkulos i låginkomstländer). Deras känslighet var lägre i jämförelse med nukleinsyraamplifieringstester (80 %) och med odling (60-70 %). Råttorna ansågs vara ett bra diagnostiskt verktyg för tuberkulos trots deras lägre känslighet än nukleinsyratester när diagnostiska miljöer är mycket endemiska länder med perifera medicinska centra utan ordentliga laboratorieinställningar.
Myggor
Myggor visade sig vara attraherade av hudlukter hos individer infekterade av malariaparasiter ( Plasmodium falciparum gametocytes ). Attraktionen av oinfekterade myggor var två till tre gånger högre hos barn infekterade med gametocyter, och attraktionen återgick till baslinjen efter framgångsrika antimalariabehandlingar . Ytterligare undersökningar fann en konsekvent effekt av malaria på hud VOC-profiler bland populationer med höga malariafrekvenser, där de infekterade visade en högre nivå av aldehyder heptanal, oktanal och nonanal, och noterbara särskiljbara effekter av asymtomatiska och symtomatiska infektioner.