Kopparpeptid GHK-Cu
 Tripeptidnamn
|
|
| _ | |
|---|---|
|
IUPAC-namn
6-amino-2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]-3-(lH- imidazol -5-yl)propanoyl]amino]hexansyra
|
|
| Andra namn Glycyl -L -Hitidyl- L -lysin; Tillväxtmodulerande peptid; Kollaren; Levercellstillväxtfaktor; Levertillväxtfaktor Cu-GHK; Glycyl-histidyl-lysin, monokopparsalt
|
|
| Identifierare | |
|
|
|
3D-modell ( JSmol )
|
|
|
PubChem CID
|
|
| UNII |
|
|
CompTox Dashboard ( EPA )
|
|
|
|
| Egenskaper | |
|
C 14 H 24 N 6 O 4 C 14 H 22 CuN 6 O 4 (Cu-komplex) |
|
| Molar massa | 340,38 g/mol |
| 130,98 g/L | |
|
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
|
|
Kopparpeptid GHK-Cu är ett naturligt förekommande kopparkomplex av tripeptiden glycyl -L -histidyl- L -lysin. Tripeptiden har stark affinitet för koppar (II) och isolerades först från human plasma . Det kan också hittas i saliv och urin .
Översikt
Flera koppar(II)-peptidkomplex förekommer naturligt. I human plasma är nivån av GHK-Cu cirka 200 ng/ml vid 20 års ålder. Vid 60 års ålder sjunker nivån till 80 ng/ml. Hos människor föreslås GHK-Cu för att främja sårläkning , attraktion av immunceller , antioxidanter och antiinflammatoriska effekter, stimulering av kollagen- och glykosaminoglykansyntes i hudfibroblaster och främja tillväxt av blodkärl. Nyligen genomförda studier avslöjade dess förmåga att modulera uttryck av ett stort antal mänskliga gener, vilket i allmänhet vänder genuttryck till ett hälsosammare tillstånd. Syntetisk GHK-Cu används i kosmetika som en reparativ och anti-aging ingrediens.
Historia
Loren Pickart isolerade kopparpeptiden GHK-Cu från humant plasmaalbumin 1973. Det märktes att levervävnad från patienter i åldern 60 till 80 år hade en ökad nivå av fibrinogen . Men när leverceller från gamla patienter inkuberades i blodet från den yngre gruppen började de äldre cellerna att fungera på nästan samma sätt som den yngre levervävnaden. Det visade sig att denna effekt berodde på en liten peptidfaktor som betedde sig på samma sätt som den syntetiska peptiden glycyl-L-histidyl-L-lysin (GHK). Pickart föreslog att denna aktivitet i humant plasmaalbumin var en tripeptid glycyl-L-histidyl-L-lysin och att den kunde fungera genom att kelera metalljoner.
1977 visades den tillväxtmodulerande peptiden vara en glycyl- L -histidyl- L -lysin. Det föreslås att GHK-Cu modulerar kopparintag i celler.
Sårläkning
Biokemiska studier
I slutet av 1980-talet började kopparpeptiden GHK-Cu väcka uppmärksamhet som ett lovande sårläkningsmedel . Vid pikomolära till nanomolära koncentrationer stimulerade GHK-Cu syntesen av kollagen i hudfibroblaster , ökad ackumulering av totala proteiner, glykosaminoglykaner (i en bifasisk kurva) och DNA i de dermala såren hos råttor. De fick också reda på att GHK-sekvensen finns i kollagen och föreslog att GHK-peptiden frisätts efter vävnadsskada. De föreslog en klass av nödresponsmolekyler som frigörs från den extracellulära matrisen på platsen för en skada. GHK-Cu ökade också syntesen av decorin – en liten proteoglykan som är involverad i regleringen av kollagensyntes, reglering av sårläkning och antitumörförsvar.
Det konstaterades också att GHK-Cu stimulerar både syntesen av metalloproteinaser , enzymerna som bryter ner hudproteiner och deras hämmare (anti-proteaser). Det faktum att GHK-Cu inte bara stimulerar produktionen av dermala komponenter utan också reglerar deras nedbrytning tyder på att det bör användas med försiktighet.
Sårläkning hos djur
En serie djurförsök etablerade uttalad sårläkningsaktivitet av GHK-Cu. I hudsår hos kaniner underlättade GHK-Cu sårläkning, vilket ledde till bättre sårkontraktion, snabbare utveckling av granulär vävnad och förbättrad angiogenes . Det höjde också nivån av antioxidantenzymer .
GHK-Cu har visat sig inducera en systemisk förbättring av läkning hos råttor, möss och grisar; det vill säga, GHK-Cu-peptiden som injicerades i ett område av kroppen (som lårmusklerna) förbättrade läkningen vid avlägsna kroppsområden (som öronen). Dessa behandlingar ökade kraftigt läkningsparametrar såsom kollagenproduktion, angiogenes och sårtillslutning i både sårkamrar och sår med full tjocklek. I en studie skapades sår i full tjocklek med en diameter på 6 millimeter i en ischemisk hudflik på ryggen på råttor, och under 13 dagar behandlades sårställena sedan dagligen med topisk GHK eller topisk hydroxipropylmetylcellulosavehikel, eller gavs ingen behandling . Vid slutet av studien hade sårstorleken minskat med 64,5 % i GHK-gruppen; med 45,6 % i den vehikelbehandlade gruppen; och med 28,2 % i kontrollgruppen. Skillnaden mellan GHK-gruppens sår och kontrollgruppens sår var signifikant och åtföljdes av signifikant lägre nivåer av tumörnekrosfaktor alfa och elastinnedbrytande matrismetalloproteinaser .
Biotinylerad GHK-Cu införlivades i ett kollagenmembran, som användes som ett sårförband. Detta GHK-Cu-berikade material stimulerade sårkontraktion och cellproliferation , samt ökat uttryck av antioxidantenzymer. Samma material testades för sårläkning hos diabetiska råttor. GHK-Cu-behandling resulterade i snabbare sårkontraktion och epitelisering, högre nivåer av glutation och askorbinsyra , ökad syntes av kollagen och aktivering av fibroblaster och mastceller . Ischemiska öppna sår hos råttor behandlade med GHK-koppar läkte snabbare och hade minskade koncentrationer av metalloproteinaser 2 och 9 samt av tumörnekrosfaktor-beta (en större inflammatorisk cytokin) jämfört med enbart vehikel eller med obehandlade sår.
Kosmetisk användning
Kopparpeptid GHK-Cu används i stor utsträckning i anti-aging kosmetika ( INCI -namn: Copper tripeptide-1). Flera kontrollerade ansiktsstudier bekräftade anti-aging , uppstramande och anti- rynkaktivitet av kopparpeptid GHK-Cu.
Biologisk kemi
Kopparbindning
Ersättning av histidin med andra aminosyror visade att glycinresten spelar stor roll vid kopparbindning, medan lysin kan interagera med koppar endast vid alkaliskt pH. Vid fysiologiskt pH kan lysin interagera med en cellulär receptor . Förmågan hos GHK att interagera både med koppar och med en cellulär receptor kan göra det möjligt för den att överföra koppar till och från celler. Den lilla storleken på GHK tillåter snabb färd i extracellulärt utrymme och dess lätta tillgång till cellulära receptorer.
Den molekylära strukturen av GHK-kopparkomplexet (GHK-Cu) har bestämts genom röntgenkristallografi, EPR-spektroskopi, röntgenabsorptionsspektroskopi, NMR-spektroskopi, såväl som andra metoder såsom titrering. I GHK-Cu-komplexet koordineras Cu(II)-jonen av kvävet från imidazolsidokedjan av histidin, ett annat kväve från alfa-aminogruppen av glycin och det deprotonerade amidkvävet i glycin-histidin-peptidbindningen. Eftersom en sådan struktur inte kunde förklara en hög stabilitetskonstant för GHK-Cu-komplexet (log 10 =16,44 vs. 8,68 för GH-kopparkomplexet, vilket liknar GHK-Cu-strukturen), föreslogs det att en annan aminogrupp deltar i den komplexa formationen. Cu(II) koordineras också av syret från karboxylgruppen i lysinet från det angränsande komplexet. En annan karboxylgrupp av lysin från ett angränsande komplex tillhandahåller det apikala syret, vilket resulterar i den kvadratiska plana pyramidkonfigurationen. Många forskare föreslog att vid det fysiologiska pH-värdet kan GHK-Cu-komplex bilda binära och ternära strukturer som kan involvera aminosyrahistidin och/eller den kopparbindande regionen av albuminmolekylen. Lau och Sarkar fann också att GHK lätt kan erhålla koppar 2+ bundet till andra molekyler såsom koppartransportstället med hög affinitet på plasmaalbumin (albuminbindningskonstant log 10 = 16,2 vs. GHK bindningskonstant 16 log 10 = 16,44). Det har fastställts att koppar (II) redoxaktivitet tystas när kopparjoner komplexbinds med GHK-tripeptiden, vilket möjliggör leverans av ogiftig koppar in i cellen.
Biologisk betydelse
Koppar är livsviktigt för alla eukaryota organismer från mikrober till människor. Ett dussin enzymer (kuproenzymer) använder förändringar i kopparoxidationstillståndet för att katalysera viktiga biokemiska reaktioner inklusive cellandning ( cytokrom c-oxidas ), antioxidantförsvar (ceruloplasmin, superoxiddismutas (SOD), avgiftning (metallothioneiner), blodkoagulering (blodkoaguleringsfaktorer V och VIII), melaninproduktion (tyrosinas) och bindvävsbildningen (lysylperoxidas). Koppar behövs för järnmetabolism, syresättning, neurotransmission , embryonal utveckling och många andra viktiga biologiska processer. En annan funktion hos koppar är signalering – till exempel stamceller kräver en viss nivå av koppar i media för att starta sin differentiering till celler som behövs för reparation.GHK-Cus förmåga att binda koppar och att modulera dess vävnadsnivå är således en nyckelfaktor som bestämmer dess biologiska aktivitet.