Kári Stefánsson

Detta är ett isländskt namn . Efternamnet är patronymiskt , inte ett efternamn ; denna person hänvisas till med förnamnet Kári .

Kári Stefánsson
Född	( 1949-04-06 ) 6 april 1949 Reykjavík , Island
Alma mater	Islands universitet
Känd för	Populationsgenetik
Make	Valgerður Ólafsdóttir . . ( m. 1970; död 2021 <a i=5>). ​
Barn	4
Hemsida	www .decode .com

Kári Stefánsson (eller Kari Stefansson ; född 6 april 1949) är en isländsk neurolog och grundare och VD för det Reykjavik-baserade biofarmaceutiska företaget deCODE genetics . På Island har han banat väg för användningen av populationsskalig genetik för att förstå variationen i sekvensen av det mänskliga genomet. Hans arbete har fokuserat på hur genomisk mångfald genereras och på upptäckten av sekvensvarianter som påverkar känsligheten för vanliga sjukdomar. Denna befolkningsstrategi har tjänat som modell för nationella genomprojekt runt om i världen och bidragit till förverkligandet av flera aspekter av precisionsmedicin.

Biografi

Kari Stefansson föddes 1949 i Reykjavik , Island . Han var den näst yngsta av de fem barnen till Sólveig Halldórsdóttir och Stefán Jónsson, en radiopersonlighet, författare och demokratisk socialistisk riksdagsledamot. Han avslutade sin gymnasieutbildning vid Reykjavik Junior College och fick sin MD 1976 och sin Dr. med. 1986 från Islands universitet . Han var gift med Valgerður Ólafsdóttir från 1970 till hennes död den 11 november 2021. I juni 2012 gifte hans dotter, Sólveig "Sóla" Káradóttir sig med Dhani Harrison , son till framlidne George Harrison och hans fru, Olivia Harrison . Stefansson säger att han är skyldig sin bror, som lider av schizofreni, mycket. Han tänkte först på att bli författare och intygar att han är en glupsk läsare. Hans favoritförfattare är Isaac Bashevis Singer .

Akademisk karriär

Efter sin praktik på Islands nationella sjukhus gick han till University of Chicago för att arbeta under Barry Arnason (av en slump en kanadensare av isländsk härkomst) . Där avslutade han residens i neurologi och neuropatologi och 1983 gick han med på fakulteten. 1993 utnämndes han till professor i neurologi, neuropatologi och neurovetenskap vid Harvard University och divisionschef för neuropatologi vid Bostons Beth Israel Hospital . Medan han var i Boston beslutade han och hans kollega Jeffrey Gulcher att återvända till Island för att utföra genetiska studier för att fastställa risken för multipel skleros . Stefansson sa upp sig från båda positionerna 1997 efter att ha grundat deCODE och flyttat tillbaka till Reykjavik. Sedan 2010 har han innehaft en professur i medicin vid Islands universitet. Han är styrelsecertifierad neurolog och neuropatolog i både Island och USA.

Från biologi till genetik

Stefanssons akademiska arbete var inriktat på neurodegenerativ sjukdom. Det proteinbiologiska tillvägagångssättet för denna forskning involverade att försöka kartlägga komplexa processer med hjälp av begränsade prover, främst av hjärnvävnad från avlidna patienter. Trots att han publicerade stadigt, var Stefansson frustrerad över framstegen och ofta över att han inte visste om de proteiner han karaktäriserade var inblandade i att orsaka sjukdom eller produkten av sjukdomsprocessen. Han och hans kollegor kom att ifrågasätta även den accepterade definitionen av multipel skleros (MS) som en autoimmun sjukdom.

När han rekryterades från Chicago till Harvard, Stefansson, började han tänka att arvsmassan kunde ge en bättre utgångspunkt än biologi. Gener kodar för proteiner, så identifiering av gener och specifika genetiska variationer som patienter tenderade att dela oftare än friska individer borde ge ett fotfäste i sjukdomens patogenes. Därmed kan de peka på biologiskt relevanta mål för nya läkemedel och prediktiv diagnostik.

Men i mitten av 1990-talet var verktygen för att läsa genomets sekvens primitiva. Data var knappa och dyr att generera, och ett stort tidigt fokus för Human Genome Project var att utveckla bättre metoder. Under tiden var en lösning att använda genetik – hur genomet blandas och överförs från en generation till nästa – som ett sätt att hämta mer information från tillgängliga data. Syskon delar hälften av sina genom; men kusiner en åttondel, andra kusiner en trettio sekunder, etc. Att studera patienter sammanlänkade med utökade släkter bör därför göra det möjligt att mer effektivt hitta den ärvda komponenten i vilken fenotyp eller egenskap som helst, även med lågupplösta markörer.

Tillbaka till Island

En viktig fråga var om och var sådana utökade släktstammar kunde finnas. Det var inte något som föll många ledande genetiker att fråga om vanliga sjukdomar. Som islänning kände Stefansson landets passion för släktforskning från första hand och hade vuxit upp med och utbildat sig i dess nationella hälsosystem. 1995 beslutade han och hans kollega och tidigare doktorand, Jeffrey Gulcher, att åka till Island för att studera multipel skleros. I samarbete med läkare i det nationella hälsosystemet identifierade de hundratals patienter och släktingar som gav dem blodprover för att påbörja sin forskning. Som islänningar var de nästan per definition släkt, och på grund av släktforskningens nationella tidsfördriv kunde dessa släktskap etableras.

När Stefansson och Gulcher återvände till Boston avslogs deras bidragsförslag av NIH, som hade liten erfarenhet av att finansiera arbete med avlägset besläktade patienter. Men Stefansson såg potential på Island för att använda samma tillvägagångssätt för att hitta den genetiska komponenten i praktiskt taget alla vanliga sjukdomar. Detta låg utanför ramen för ett akademiskt laboratorium, och han tog kontakt med riskkapitalföretag för att ta reda på om ett sådant företag kunde finansieras som ett privat företag. Sommaren 1996 samlade han in 12 miljoner dollar från flera amerikanska riskkapitalfonder för att grunda deCODE genetik. Han och Gulcher flyttade till Island för att starta verksamhet och sa upp sina positioner vid Harvard året därpå.

deCODE och befolkningsansatsen

Stefansson tänkte på deCODE som ett företag i industriell skala för mänsklig genetik. Till skillnad från den rådande akademiska modellen av forskare som genomför diskreta projekt i sina separata labb, föreslog han att samla in och generera så mycket genealogisk, medicinsk och genomisk data som han kunde från hela befolkningen. Med hjälp av bioinformatik och statistik kunde deCODE sedan kombinera och bryta alla dessa data tillsammans för korrelationer mellan variation i sekvensen och någon sjukdom eller egenskap, på ett nästan hypotesfritt sätt. Affärsmodellen var att finansiera detta arbete genom partnerskap med läkemedelsföretag som skulle använda upptäckterna för att utveckla nya läkemedel.

Island hade de datakällor som krävdes för denna "befolkningsmetod": ett högkvalitativt enbetalande hälsovårdssystem; en relativt homogen population som skulle göra det mindre komplicerat att hitta sjukdomsvarianter; ett utbildat medborgare som var villigt att bidra med DNA och medicinsk och hälsoinformation för forskning; och mest unikt, omfattande nationella genealogier. Mary Clare King , som hade använt familjestamtavlor för att identifiera BRCA1 vid bröstcancer, var bland forskarna som insåg potentialen i dessa register. Som hon sa till New Yorker, "att kunna spåra en hel nations släktforskning i tusen år...och få prover av blod och vävnad från friska levande människor... skulle kunna bli en av den moderna medicinens skatter. "

Från starten var Stefanssons strategi kontroversiell. Genomikgemenskapen var fortfarande långt ifrån att generera en första mänsklig genomsekvens; han föreslog ett datasystem för att bryta hundratusentals genom. Gener kopplade till sällsynta syndrom hade identifierats i isolerade familjer på Sardinien, Newfoundland, Finland och på andra håll, och en BRCA2- variant hade hittats på Island, men han ville titta på de vanligaste folkhälsoproblemen. Wall Street Journal kallade satsningen en "stor chansning", och citerade noterade forskare att "till dags dato finns det inga vetenskapliga bevis för att forskare kan dechiffrera genetiken hos en komplex sjukdom bland befolkningen på Island - eller något land." Och deCODE var ett privat företag som tog en hel nation som en studieenhet, med den oöverträffade nivån av offentligt engagemang och deltagande som skulle innebära.

Det som väckte mest kontrovers var Stefanssons förslag 1997 att skapa en databas med kopior av journaluppgifter från rikssjukvården för att korrelera med genealogiska och genomiska uppgifter. Med stöd av en stor majoritet av allmänheten och parlamentsledamöter lagen om hälsosektorns databas som tillåter skapandet av en sådan databas och dess licensiering för kommersiellt bruk 1998. Men den motsatte sig hårt av en grupp lokala akademiker och läkare samt många internationella bioetiker. Motståndare till Island Health Sector Database (IHD) motsatte sig användningen av offentliga uppgifter av ett privat företag och mot förmodat samtycke som modell för användning av medicinska journaler i forskning. De hävdade att projektet äventyrade individers dataintegritet, skulle strypa den vetenskapliga friheten, och de ogillade i allmänhet den nya riskfinansierade modellen för biomedicinsk innovation som deCODE representerade.

Stefansson attackerades för IHD och hans bredare tillvägagångssätt. Han hävdade att långt ifrån att ersätta traditionella datakällor eller forskare, skapade deCODE en ny skala av resurser och möjligheter, inklusive för hälso- och sjukvården; gynna samhället genom att repatriera och anställa isländska forskare inom spetsområden; och följa internationella normer för samtycke samtidigt som nya standarder sätts inom storskalig forskning, med tillsyn av offentliga organ för bioetik och dataskydd och nya data- och integritetsskyddsprotokoll. Kritikerna vid den tiden förblev inte övertygade. Stanfords bioetiker Hank Greely drog helt enkelt slutsatsen att "den isländska modellen inte är ett bra prejudikat för liknande forskning någon annanstans."

Vetenskapliga bidrag

Genomförbarheten av populationsgenetik och nationella genomprojekt

Som deCODEs arkitekt, vetenskapliga ledare och mycket offentliga ansikte utåt har ett av Stefanssons grundläggande bidrag varit att visa att genomik kan göras i nationell skala, och att ge ett realiserat exempel på hur man gör det. När Human Genome Project och Celera publicerade sina utkast till sekvenser av det mänskliga genomet 2001, hade hans vision för populationsgenetik redan tagit form och gav tidiga upptäckter av sekvensvariationer kopplade till sjukdom, mänsklig evolution och befolkningshistoria. År 2002 använde deCODE sina möjligheter på Island för att publicera en genetisk karta över genomet som användes för att slutföra den slutliga sammansättningen av referenssekvensen för mänskligt genom. I mitten av decenniet erkände även tidigare kritiker att det Stefansson byggde på Island genom fullt samtyckt individuellt deltagande och dataanalys verkligen var ett viktigt exempel för potentiella genomprojekt i Storbritannien, USA, Kanada, Sverige, Estland och på andra håll, och för stiftelsen av nya institutioner som Broad Institute.

En grundpelare i framgången med Stefanssons strategi har varit hans förmåga att övertyga tiotusentals människor att frivilligt delta i deCODEs forskning, och att koppla ihop och analysera deras data med hjälp av släktsläkterna. Ett tidigt partnerskap med den lokala mjukvaruutvecklaren Friðrik Skúlason skapade en datoriserad nationell släktforskningsdatabas som länkade alla levande islänningar och inkluderade majoriteten av människor som någonsin har bott på Island under de senaste elva hundra åren. År 2003 gjordes en version av denna databas, kallad Íslendingabók, fritt tillgänglig online för alla med ett isländskt personnummer och används av tusentals medborgare varje dag. Den version som används i forskning ersätter namn med krypterade personliga identifierare som övervakas av Islands dataskyddskommission. Detta gör det möjligt att skapa stamtavlor som kopplar samman genetiska och fenotypiska data för vilken grupp människor som helst på ett anonymt sätt. Stefansson och Gulcher publicerade strukturen för detta dataskyddssystem för andra genomprojekt att använda.

Det primära rekryteringsmedlet för deCODE-forskning har varit genom samarbete med läkare över hela vården som konstruerar listor över patienter med olika sjukdomar som sedan bjuds in att delta. Deltagande innebär inte bara skriftligt informerat samtycke utan även att fylla i hälsofrågeformulär; genomgår detaljerad klinisk undersökning och mätningar; och ge blod för isolering av DNA; allt detta sker på en speciell klinik och kräver ett engagemang från deltagarna på flera timmar att genomföra. IHD byggdes aldrig, dess vetenskapliga och affärsmässiga logik ersattes till stor del av islänningarnas svar att bidra med sina data en efter en. År 2003, med cirka 95 % av de tillfrågade om att delta samtyckte till att göra det, deltog mer än 100 000 i studien av en eller flera av tre dussin sjukdomar. År 2007 hade detta vuxit till 130 000; och 2018 till mer än 160 000. Detta är ungefär 70 % av alla vuxna medborgare, varav 60 000 har fått hela genomet sekvenserat.

Vid varje successiv teknikstadium för att läsa genomet – från mikrosatellitmarkörer till SNP:er till helgenomsekvensering – är detta deltagande unikt som andel av befolkningen och har också konsekvent omfattat en av de största samlingarna av genomisk data i världen i absoluta tal. villkor. Genom att använda genealogierna kan deCODE imputera sekvensdata för hela populationen, vilket ger en enda krypterad, minerbar datauppsättning av mer än 300 000 hela genom.

Upptäckter och publikationer

Stefansson har lett sina deCODE-kollegor att ständigt bygga och återförfråga dessa populationsdatauppsättningar, och Stefansson har gjort en stadig ström av bidrag till förståelsen av hur variation i genomets sekvens genereras och dess inverkan på hälsa och sjukdom. Myles Axton, den mångårige redaktören för Nature Genetics , noterade vid deCODEs 20-årsjubileum att detta ledarskap hade satt deCODE och Island "i spetsen för en revolution som har levererat mycket av det som utlovats i kartläggningen av det mänskliga genomet."

Dessa upptäckter, verktyg och observationer har delats med det vetenskapliga samfundet i hundratals vetenskapliga publikationer. Stefansson vägleder och övervakar all forskning på deCODE och är senior författare på dess artiklar, med projekt- och gruppledare de första författarna och medförfattarna från de hundratals lokala och internationella institutioner och organisationer som deCODE har samarbeten med. Ett stort antal av dessa är anmärkningsvärda bidrag till området och Stefansson och flera av hans deCODE-kollegor rankas genomgående bland de mest citerade forskarna inom genetik och molekylärbiologi.

Generering av mänsklig mångfald och mekanismer för evolution

I mer än ett dussin stora tidningar publicerade under nästan tjugo år använde Stefansson och hans kollegor sin holistiska syn på en hel befolkning för att bygga en ny bild av det mänskliga genomet som ett system för att överföra information. De har gett en detaljerad bild av hur genomet använder rekombination , de novo -mutation och genkonvertering för att främja och generera sin egen mångfald men inom vissa gränser.

2002 publicerade deCODE sin första rekombinationskarta över det mänskliga genomet. Den konstruerades med 5000 mikrosatellitmarkörer och lyfte fram 104 korrigeringar av Human Genome Projects utkast till sammansättning av genomet, vilket omedelbart ökade utkastets noggrannhet från 93 till 99%. Men ur ett evolutionsbiologiskt perspektiv visade det i nya detaljer den icke-slumpmässiga platsen för rekombinationer - omblandningen av arvsmassan som går till framställningen av ägg och spermier - och att kvinnor rekombinerar 1,6 gånger mer än män.

De visade då att äldre kvinnor rekombinerar mer än yngre kvinnor; att högre rekombination korrelerar med högre fertilitet; och att en stor inversion på kromosom 17 för närvarande är under positivt evolutionärt urval i europeiska populationer, med bärare som har högre rekombinations- och fertilitetshastigheter än icke-bärare. En andra rekombinationskarta publicerad 2010 använde 300 000 SNP och avslöjade olika rekombinationshotspots mellan kvinnor och män, såväl som nya genetiska variationer som påverkar rekombinationshastigheten, och som gör det olika i europeiska och afrikanska populationer.

Denna karta visade också att medan kvinnor är ansvariga för de flesta rekombinationer, genererar män huvuddelen av de novo- mutationer. I en mycket diskuterad artikel från 2012 visade de att antalet sådana mutationer - varianter som förekommer i genomet hos barn men som inte ärvs från någon av föräldrarna - ökar med faderns ålder och utgör en viktig källa till sällsynta barnsjukdomar. En detaljerad analys av de olika typerna och distributionen av moderns och faderns de novo- mutationer publicerades 2017, och en efterföljande artikel visade hur de novo- mutationer hos föräldrar kan föras vidare.

En tredje källa till genomisk mångfald, genomvandlingar , är svåra att upptäcka förutom genom att titta på mycket stora släkter. deCODE kombinerade genomisk och genealogisk data om cirka 150 000 personer för att visa att denna process, liksom crossover-rekombination, är vanligare hos kvinnor; är åldersberoende; och att manliga och kvinnliga genomvandlingar tenderar att vara komplementära till sin typ, så att de håller varandra i schack. Under 2019 använde deCODE genealogierna, det stora antalet helgenomsekvenser (WGS) som de hade slutfört under de föregående åren och genotypningsdata om majoriteten av befolkningen för att publicera en tredje rekombinationskarta över genomet. Detta är den första som skapades med hjälp av WGS-data och har liksom de tidigare kartorna gjorts öppet tillgängliga för det globala forskarsamhället.

Bidrag till befolkningshistoria och genetisk antropologi inkluderar banbrytande arbete med mutationshastigheten och mekanismerna i mitokondrier och Y-kromosomen; jämföra gammalt med samtida DNA; karakterisering av de respektive nordiska och keltiska rötterna av mitokondrier och Y-kromosomer i den isländska befolkningen; observationer av fenomenet genetisk drift, eftersom en isolerad population avviker från dess ursprungspopulationer över tiden; förhållandet mellan släktskap och fertilitet; påverkan av befolkningsstruktur på sjukdomsassocierade varianter och vice versa, och en befolkningsomfattande katalog av mänskliga knockouts, människor som saknar vissa gener.

2018 använde deCODE sina möjligheter för att rekonstruera genomet av Hans Jonatan , en av de första islänningarna av afrikansk härkomst. Han immigrerade till Island 1802 och hans genom rekonstruerades från fragment av genomen från 180 av hans nästan 800 levande ättlingar, spårbara genom Íslendingabok .

Genetiken för vanliga sjukdomar och egenskaper

Stefansson är förmodligen mest känd för det bidrag han och hans deCODE-kollegor har gjort till upptäckten av genetiska variationer kopplade till risk för sjukdom och till en rad andra egenskaper. Befolkningsmetoden – resursernas omfattning och bredd och fokus på gruvbrytning av olika datauppsättningar – har varit nyckeln till denna produktivitet. Det gör det möjligt att använda både breda och rigorösa definitioner av fenotyper, snabbt testa idéer och för deCODE-forskare att följa vart data leder snarare än deras egna hypoteser. Detta har lett till en rad upptäckter som kopplar samman sjukdomar och ibland använder genetiken till och med för att omdefiniera fenotyper på ovanliga sätt, och Stefansson har lagt ner mycket tid på att förklara dessa upptäckter och deras användbarhet för vetenskapliga och lekmannamedia. Typiskt publiceras upptäckter gjorda på Island tillsammans med validering i utomstående populationer. Omvänt har deCODE ofta använt sina resurser för att validera upptäckter som gjorts på annat håll. Bland de mer anmärkningsvärda av dessa upptäckter är, genom sjukdom och egenskaper:

Alzheimers sjukdom

En variant av APP -genen upptäcktes 2012 som skyddar bärare mot Alzheimers sjukdom (AD) och skyddar äldre från kognitiv försämring. Det har citerats flitigt och använts för att informera om utvecklingen av BACE1 -hämmare som potentiella behandlingar. Stefansson och deCODE-teamet har också upptäckt varianter av TREM2 och ABCA7 som ökar risken för AD.

Schizofreni, andra psykiatriska störningar, kognition

Stefansson och hans team har använt bredden av företagets datamängder och kopplingar mellan sjukdomar och egenskaper för att upptäcka nya riskvarianter för psykisk ohälsa, men också för att förfina förståelsen för de störningar som definierar dessa tillstånd och själva kognitionens natur. Studier i början av 2000-talet kartlade inblandningen av Neuregulin 1 -genen i schizofreni, vilket ledde till omfattande forskning inom denna nya väg. Under de kommande femton åren använde de standard-GWAS och minskad fruktsamhet som en mellanliggande fenotyp för att ta hänsyn till SNP:er och kopietalsvariationer (CNVs) kopplade till risken för schizofreni och andra störningar; de visade att genetiska riskfaktorer för schizofreni och autism ger kognitiva abnormiteter även hos kontrollpersoner; de kopplade schizofreni, bipolär sjukdom med både kreativitet och risk för missbruk; de identifierade genetiska varianter associerade med utbildningsnivå och barndomens kognition; och visade att dessa varianter för närvarande är under negativt evolutionärt urval. Genom att ta itu med vanliga psykiatriska störningar och kognitiva processer och egenskaper i en befolkning, har detta arbete bidragit till den nuvarande förståelsen av dessa tillstånd, inte som diskreta fenotyper utan som relaterade genom störningar av grundläggande kognitiva funktioner.

Cancer

Stefansson och hans kollegor har gjort många banbrytande upptäckter av genomvarianter som ger risk för många vanliga cancerformer. De har spelat en roll i att forma det nu allmänt accepterade nya paradigmet för att förstå cancer: att den ska definieras minst lika mycket i molekylära termer som i var den förekommer i kroppen. deCODE publicerade holistiska bevis för detta i en familjesamling av alla cancerformer som diagnostiserats hos någon på Island över femtio år, såväl som andra aggregeringsstudier. Dessa har visat genom grundläggande genetik att även om vissa cancerformer samlades i familjer, så samlas andra på ett icke-platsspecifikt sätt, vilket pekar på vanliga molekylära orsaker. De upptäckte kromosom 8q24-lokuset som hyser riskvarianter för många typer av cancer, och varianter i generna TERT, TP53 och LG24 som riskfaktorer för flera cancerformer.

deCODE har upptäckt ett antal sekvensvarianter kopplade till risk för prostatacancer (samt en skyddande variant), bröstcancer, melanom och basalcellscancer, sköldkörtelcancer, urinblåscancer, äggstockscancer, njurcellscancer, magcancer, testikelcancer cancer, lungcancer och klonal hematopoies. Tre studier under nästan ett decennium visade styrkan hos befolkningsdatauppsättningarna på Island genom att visa att både vanliga och sällsynta varianter kopplade till ökat nikotinberoende och antalet cigaretter som röks per dag också var en riskfaktor för lungcancer och perifer artärsjukdom; det vill säga att en genetisk predisposition för rökning samtidigt var en riskfaktor för rökrelaterad sjukdom.

Kardiovaskulär sjukdom

Stefansson och hans kardiovaskulära forskarteam har arbetat med medarbetare runt om i världen för att upptäcka vanliga och sällsynta varianter associerade med risk för förmaksflimmer, kranskärlssjukdom (CAD), stroke, perifer artärsjukdom, sick sinus syndrome och aorta- och intrakraniell aneurysm. Bland deras anmärkningsvärda upptäckter nyligen är en sällsynt variant av ASGR1 -genen som ger avsevärt skydd mot kranskärlssjukdom, den vanligaste dödsorsaken i den utvecklade världen. Detta fynd används i läkemedelsupptäckt och utveckling vid Amgen . En annan mycket stor studie, som analyserade kliniska data och helgenomsekvensdata från cirka 300 000 personer, fann mer än ett dussin relativt sällsynta varianter motsvarande förhöjda kolesterolnivåer. Men de genetiska kopplingarna till CAD-risken gav en ny syn på hur kolesterol är kopplat till hjärtsjukdomar. De rapporterade att mätning av icke-HDL-kolesterol bättre fångar risk än att mäta LDL-kolesterol, vilket är nuvarande standardpraxis.

Diabetes och andra egenskaper och tillstånd

deCODE upptäckte kopplingen mellan typ 2-diabetes (T2D) och varianter av TCF7L2-genen, den viktigaste kända genetiska riskfaktorn, och varianter i CDKAL1 och andra gener kopplade till insulinsvar och både ökad och minskad T2D-risk. DeCODE-teamet har bidragit till förståelsen av genetisk variation som påverkar en rad andra sjukdomar och egenskaper inklusive glaukom; menarche; väsentlig tremor; tuberkuloskänslighet; höjd; genexpression; pigmentering av hår, ögon och hud; aortaklaffstenos; rhinosinusit; och dussintals andra.

2014 träffade Stefansson David Altshuler, då biträdande direktör för Broad Institute, som stannade till hos deCODE på väg tillbaka från Finland och Sverige. Altshuler hade lett en T2D-forskningsinsats och hade hittat en sällsynt variant som verkade skydda även de med vanliga livsstilsriskfaktorer från att utveckla sjukdomen. Stefansson letade efter en association i deCODE-data som bekräftade att islänningar inte hade den exakta varianten som hittats av Altshulers team men hade en annan i samma gen som var tydligt skyddande för T2D. DeCODE-teamet lade sedan till sin variant till uppsatsen som publicerades i Nature Genetics.

Offentlig-privat samverkan och utveckling av precisionsmedicin

Även om deCODE utgör det första och mest omfattande nationella genomprojektet i världen, har det aldrig finansierats av staten. Det har alltid varit en verksamhet som förlitar sig på frivilligt deltagande av medborgare och nationella hälsovårdsläkare som partners i vetenskapliga upptäckter. Den här relationen mellan medborgare och privat företagande, som för Stefansson verkade logisk, kontraintuitiv för andra och ogillas av vissa, blir allt vanligare. En faktor som ligger bakom dess framgång och driver deltagandet på Island är helt klart nationell stolthet, som gör landets ringa storlek och historiska isolering till en unik fördel inom ett viktigt område. En annan är att upptäckter tillämpas på att försöka skapa och sälja faktiska produkter för att förbättra medicin och hälsa. I en intervju 2017 fångade Islands tidigare president Vigdis Finnbogadottir en gemensam syn: "Om islänningar kan bidra till världens hälsa är jag mer än stolt. Jag är tacksam."

Personlig genomik och sjukdomsriskdiagnostik

Stefansson har arbetat för att omvandla sitt företags upptäckter till medicinskt användbara och kommersiellt framgångsrika produkter. Vissa var mycket innovativa och banade väg för nya industrier och marknader. Åren efter att Íslendingabok lade islänningarnas släktforskning online, lanserade Genographic Project och företag som MyHeritage , FamilyTreeDNA och Ancestry webbplatser för att göra det möjligt för människor överallt att försöka använda genetik för att bygga ut sina släkter. I november 2007 lanserade deCODE deCODEme, den första personliga genomiktjänsten, följt nästa dag av Google -stödda 23andMe . deCODEme inkluderade polygena riskpoäng byggda huvudsakligen på dess upptäckter för att mäta individuell predisposition för dussintals vanliga sjukdomar, ett tillvägagångssätt följt av 23andMe och andra. deCODEs publicerade riskmarkörer utgjorde den mest rigoröst validerade grunden för alla sådana tjänster.

Stefansson övervakade också att deCODE lanserade kliniska tester för polygen risk för typ 2-diabetes, hjärtinfarkt, prostatacancer och förmaksflimmer och stroke. Marknadsföringen av dessa produkter och deCODEme upphörde med företagets ekonomiska problem under 2011, men nyligen uppmärksammade studier från Massachusetts General Hospital har återupplivat intresset för polygenisk risktestning av medicinskt värde. Dessa tester använder fler markörer och nya algoritmer för att bygga vidare på de riskvarianter och tillvägagångssätt som är banbrytande på Island för samma sjukdomar.

Upptäckt av droger

Ändå har Stefanssons främsta mål alltid varit att använda arvsmassan för att informera om utvecklingen av bättre läkemedel. År innan precisionsmedicin blev ett vanligt begrepp, ville han tillhandahålla dess grund: att hitta och validera läkemedelsmål förankrade i sjukdomsvägar snarare än att förlita sig på försök och misstag inom läkemedelskemi, och att kunna testa och ordinera läkemedel för patienter som sannolikt kommer att svara bra. Detta löser långvariga produktivitetsutmaningar inom läkemedelsutveckling och Stefansson har finansierat företaget huvudsakligen genom att samarbeta med läkemedelsföretag. En gen- och målupptäcktsaffär på 200 miljoner dollar med Roche 1998 var ett tidigt tecken på industrins intresse för genomik för att göra bättre läkemedel. Andra partnerskap bildades med Merck, Pfizer, Astra Zeneca och andra. I mitten av 2000-talet tog företaget flera av sina egna substanser i klinisk utveckling men hade inte de ekonomiska resurserna att fortsätta utvecklingen efter dess insolvens och omstrukturering 2009.

Det överlägset längsta, djupaste och mest produktiva partnerskapet har varit det med Amgen. 2012 köpte Amgen deCODE för 415 miljoner dollar. Sedan dess har det fungerat som ett helägt men ganska självständigt dotterbolag, som tillämpar sina möjligheter i hela Amgens läkemedelsutvecklingspipeline samtidigt som den behåller lokal kontroll över dess data och vetenskap. Med Amgens fulla stöd har de fortsatt att publicera både kommersiellt relevanta upptäckter av gen och läkemedelsmål och om mänsklig mångfald och evolution, vilket ger ett högprofilerat exempel på hur kommersiella mål, grundläggande vetenskap och offentlig spridning av resultat kan vara till ömsesidig nytta.

Integrationen med Amgen sammanföll med början av storskalig helgenomsekvensering vid deCODE och imputeringen av dessa data i hela företagets Islandsdatauppsättning. Med den informationen trodde Stefansson och hans kollegor på Amgen att genomik kunde vara transformerande för läkemedelsutveckling på ett sätt som inte var möjligt med endast SNP-chip och GWAS-data. Viktigt är att de kunde identifiera sällsynta mutationer med hög effekt som påverkar vanliga fenotyper - i korthet, de mest extrema versionerna av vanliga sjukdomar - vilket ger läkemedelsmål med potentiellt bättre validerad och mer lätthanterlig terapeutisk potential. Detta "sällsynta-för-vanliga" tillvägagångssätt följs nu av många läkemedelsföretag. Identifieringen av ASGR1 var ett exempel på detta och togs in i läkemedelsupptäckten för att utveckla nya kolesterolbekämpande läkemedel.

Mer allmänt sa Amgens mångårige vetenskapschef Sean Harper 2018 att "med förvärvet av deCODE fick vi en industriell förmåga att göra populationsgenetik" som kan ge mänsklig genetisk validering för alla mål eller föreningar. deCODE utvärderade Amgens hela kliniska pipeline inom en månad efter förvärvet och levererade information som har hjälpt till att undvika kliniska misslyckanden och prioritera och vägleda prövningar. Harper hävdar att denna "mål-först läkemedelsutveckling"-modell gjorde det möjligt för företaget att ta itu med sin egen version av branschens endemiska produktivitetsproblem. Han uppskattade att "bara [genom att] ha starkt genetiskt stöd för halva din pipeline kan du förbättra din avkastning på FoU-investeringar med cirka 50 %."

Folkhälsa: BRCA2-screening

Under 2018 lanserade deCODE en webbplats som gör det möjligt för islänningar att begära analys av deras sekvensdata för att avgöra om de bär på en SNP i BRCA2 -genen kopplad till avsevärt ökad risk för bröst- och prostatacancer hos islänningar. Det var första gången som deCODE, som främst är en forskningsorganisation, returnerade information från sina forskningsdata till deltagarna. Stefansson hade i många år försökt övertyga det isländska hälsoministeriet om att detta var ett allvarligt folkhälsoproblem som deCODE:s data kunde lösa praktiskt taget utan kostnad, och det var bara en av de mest tydliga av många sådana möjliga tillämpningar för precisionsmedicin inom vården. på Island.

Utan svar från sjukvården gick Stefansson vidare och lade ärendet i medborgarnas händer. I slutet av 2018 hade cirka 40 000 människor, mer än tio procent av befolkningen, använt platsen för att lära sig deras BRCA2-status. Hundratals människor har kunnat lära sig att de är bärare och Rikssjukhuset har byggt upp sin rådgivning och andra tjänster för att hjälpa dem att bestämma hur de vill använda denna information för att skydda sin hälsa. Med tanke på sjukdomen och dödligheten i bröst- och prostatacancer associerad med BRCA2, bör tillgången på denna information möjliggöra förebyggande och tidig upptäckt av hundratals cancerformer och rädda dussintals liv.

Islands befolkningssyn som en global modell

Mark Daly, dåvarande meddirektör för Broad Institute, presenterade Stefansson för William Allan Award -föreläsningen vid 2017 års American Society of Human Genetics årliga konferens :

"det är omöjligt att förbise ett genomgripande paradigm som involverar biobanker som rekryteras med fullt befolkningsengagemang, historiska medicinska registerdata, investeringar i storskalig genetisk datainsamling och statistisk metodik och samarbetsuppföljning över akademiska gränser och industrigränser. Det som ofta förbises är att Kári och hans kollegor på deCODE tillhandahållit mallen för denna upptäcktsmotor. Dessutom är det lätt att glömma att när Kári grundade deCODE Genetics för 21 år sedan ansågs dessa koncept vara ganska radikala och osannolikt att lyckas. Han var både bokstavligt och bildligt på en egen liten ö. Som Peter Donnelly uttryckte det, "är antalet länder som nu investerar miljoner i liknande resurser ett häpnadsväckande bevis på klarheten i hans vision."

Efter Islands framgångar inkluderar länder som nu driver eller planerar nationella genomprojekt av varierande skala, omfattning och logik Storbritannien (via den brittiska biobanken samt Genomics England och Scottish Genomes Partnership separat); USA ( Oss alla samt Miljonveteranprogrammet), Australien, Kanada, Dubai, Estland , Finland, Frankrike, Hongkong, Japan, Nederländerna, Qatar, Saudiarabien, Singapore, Sydkorea, Sverige och Turkiet. Projekt som finansieras antingen till stor del eller delvis av läkemedelsföretag för att informera om upptäckten av läkemedelsmål inkluderar FinnGen (delvis ledd av Mark Daly), Regeneron/Geisinger och Genomics Medicine Ireland.

I april 2019 utsågs Stefansson till förste ordförande för Nordic Society of Human Genetics and Precision Medicine, bildat för att skapa ett pannordiskt ramverk för humangenetikforskning och tillämpningen av genomik på hälso- och sjukvård i hela regionen, med syfte att generera och integrera genomisk och hälsovårdsdata från Island, Norge, Sverige, Danmark, Finland och Estland.

Pris och ära

Stefansson har mottagit höga utmärkelser inom biomedicinsk forskning och genetik, inklusive Anders Jahre-priset, William Allan-priset och Hans Krebs-medaljen . Hans arbete har uppmärksammats av patient- och forskningsorganisationer som American Alzheimer's Society och av stora internationella publikationer och organ som Time, Newsweek, Forbes, BusinessWeek och World Economic Forum. Han har också fått Islands högsta utmärkelse, Falkorden. 2019 valdes han till en utländsk assistent vid US National Academy of Sciences och mottog International KFJ Award från Rigshospitalet, en av de äldsta och mest prestigefyllda medicinska institutionerna i Danmark.

Populärkultur

Stefansson är förebild för professor Lárus Jóhannsson i Dauðans óvissi tími av Þráinn Bertelsson och huvudskurken i Óttar M. Norðfjörðs satiriska bok 2007 Jón Ásgeir & afmælisveislan, där han skapar en kvinnlig version av Davíð Oddsson från ett prov av Davíðs hår. . Han är modellen för Hrólfur Zóphanías Magnússon, direktör för företaget CoDex, i CoDex 1962 av Sjón . I sin roman Jar City från 2002 blandar Arnaldur Indridason kritiska och humoristiska referenser till deCODE och Stefansson genom att skapa ett vagt olycksbådande genetikinstitut i Reykjavik som leds av en noggrant artig, petit brunett vid namn Karitas . I filmversionen från 2006 i regi av Baltasar Kormakur spelar Stefansson (som är 6'5" och med grått hår) sig själv, lägger till ett ögonblick av vérité men förlorar sin namnes satiriska ironi. Han var också med i dokumentären Bobby Fischer Against the Världen där han engagerade sig i kontroversiell debatt med avlidne Bobby Fischer .

Tvärtemot vad många tror var Kári Stefánsson inte förebilden för Odinn i Vargold, en serie grafiska romaner inspirerade av nordisk mytologi . Grafikern Jón Páll Halldórsson förklarar att likheterna mellan hans gestaltning av den nordiske guden Odinn och Kári Stefánsson är rent tillfälliga.

externa länkar

• deCODE Genetics webbplats
• Kári i Time's 2007 "lista över de 100 män och kvinnor vars makt, talang eller moraliska exempel förändrar världen"