Istaroxim

Istaroxim
Kliniska data
Andra namn	( 3Z ,5a)-3-[(2-aminoetoxi)imino]androstan-6,17-dion
Rättslig status
Rättslig status	Undersökande;
Identifierare
	IUPAC-namn (3E , 5S , 8R , 9S ,10R , 13S , 14S ) -3-(2-aminoetoxiimino)-10,13-dimetyl- 1,2,4,5,7,8,9 ,11,12,14,15,16-dodekahydrocyklopenta[ a ]fenantren-6,17-dion ;
PubChem CID	9841834;
ChemSpider	28521583;
ChEMBL	ChEMBL2093999;
Kemiska och fysikaliska data
Formel	C21H32N2O3 _ _ _ _ _ _ _
Molar massa	360,498 g·mol -1
3D-modell ( JSmol )	Interaktiv bild;
	LEDER C[C@]12CCC(=NOCCN)C[C@@H]1C(=O)C[C@@H]3[C@@H]2CC[C@]4([C@H]3CCC4= O)C;
	InChI InChI=1S/C21H32N2O3/c1-20-7-5-13(23-26-10-9-22)11-17(20)18(24)12-14-15-3-4-19(25) 21(15,2)8-6-16(14)20/h14-17H,3-12,22H2,1-2H3/t14-,15-,16-,17+,20+,21-/m0/ s1; Nyckel:MPYLDWFDPHRTEG-IFVNMTGRSA-N;

Istaroxim är ett prövningsläkemedel under utveckling för behandling av akut dekompenserad hjärtsvikt

Ursprungligen patenterad och utvecklad av Sigma-Tau , såldes den till CVie Therapeutics i juli 2012.

Hjärtsvikt

Istaroxim är en behandling för både systolisk och diastolisk hjärtsvikt .

Systolisk hjärtsvikt kännetecknas av försämrad ventrikulär tömning, orsakad av minskad kontraktilitet.
Diastolisk dysfunktion definieras av defekt ventrikulär fyllning, orsakad av hjärtats oförmåga att ordentligt slappna av mellan slag.

Intracellulära kalciumflöden reglerar både kontraktion och avslappning. Hjärtmuskelceller från patienter med hjärtsvikt visar mindre mängder toppkalcium i sin cytoplasma under sammandragning och långsammare avlägsnande., Felhanteringen av intracellulärt kalcium beror ofta på problem i cellernas förmåga att mediera kalciuminflöde, och lagring av kalcium tillbaka i det sarkoplasmatiska retikulum .,

Handlingsmekanism

Istaroxim är ett positivt inotropiskt medel som medierar dess verkan genom hämning av natrium/kaliumadenosintrifosfatas ( Na+/K+ ATPas). Na+/K+ ATPas-inhibering ökar intracellulära natriumnivåer, vilket reverserar drivkraften hos natrium/kalciumbytaren , hämmar kalciumextrudering och möjligen underlättar kalciuminträde.,

Dessutom ökar istaroxim intracellulärt kalcium genom att förbättra effektiviteten genom vilken intracellulärt kalcium utlöser kalciumfrisättning av sarkoplasmatisk retikulum, och genom att påskynda inaktiveringstillståndet för kalciumkanaler av L-typ, vilket möjliggör kalciuminflöde. Tillsammans ökar förändringarna i kalciumhanteringen cellkontraktion.

Istaroxim förstärker också hjärtats avslappningsfas genom att öka hastigheten för intracellulär kalciumbindning av Sarco/endoplasmatisk retikulumkalcium-ATPas, isotyp 2a (SERCA2a). SERCa2a hämmas av fosfolamban och högre fosfolamban-till-SERCA2a-förhållanden orsakar SERCA -hämning och försämrad avslappning. Istaroxim minskar interaktionen mellan SERCA2a-fosfolamban och ökar SERCA2a-affiniteten för cytosoliskt kalcium. Studier på sviktande mänsklig hjärtvävnad visar att istaroxim ökar SERCA2a-aktiviteten med upp till 67 %.

Klinisk användning

Kliniska prövningar visar att istaroxim förbättrar ejektionsfraktionen , slagvolymen och systoliskt blodtryck , samtidigt som det förbättrar ventrikulär fyllning. Läkemedlet minskar också hjärtfrekvens och ventrikulär diastolisk stelhet. I motsats till tillgängliga inotropa terapier kan istaroxim tillåta cytosolisk kalciumackumulering samtidigt som man undviker ett proarytmiskt tillstånd.

Föreslagna mekanismer för istaroxims antiarytmiska effekt inkluderar ett undertryckande av den övergående inåtriktade kalciumströmmen som är direkt involverad i produktionen av fördröjda efterdepolariseringar och förbättrad kalciumbindning på grund av SERCA2a-stimulering. SERCA-nedreglering i det sviktande myokardiet kan sensibilisera patienter för den skadliga effekten av andra för närvarande använda positiva inotroper. Istaroximes lusitropa effekt underlättar dess bredare säkerhetsmarginal, eftersom patienter kan få högre doser utan tecken på arytmier.