Histone H4

Söka efter
Strukturer	Schweizisk modell
Domäner	InterPro

H4 histon, familj 3
H4 histon, familj 3
Identifierare
Symbol	H4F3
NCBI-genen	3023
HGNC	4780
UniProt	P62805
Övriga uppgifter
Ställe	Chr. 3 q13.13
Strukturer
Söka efter
Strukturer	Schweizisk modell
Domäner	InterPro

Grundläggande enheter av kromatinstruktur

Histon H4 är ett av de fem huvudsakliga histonproteinerna som är involverade i strukturen av kromatin i eukaryota celler . Med en klotformad huvuddomän och en lång N-terminal svans , är H4 involverad i strukturen av nukleosomen i organisationen "pärlor på en sträng". Histonproteiner är mycket post-translationellt modifierade. Kovalent bundna modifieringar inkluderar acetylering och metylering av de N-terminala svansarna. Dessa modifieringar kan förändra uttrycket av gener lokaliserade på DNA associerat med dess moderhistonoktamer. Histon H4 är ett viktigt protein i kromatinets struktur och funktion, där dess sekvensvarianter och variabla modifieringstillstånd tros spela en roll i den dynamiska och långsiktiga regleringen av gener.

Genetik

H4 kodas i flera gener på olika ställen inklusive: HIST1H4A , HIST1H4B , HIST1H4C , HIST1H4D , HIST1H4E , HIST1H4F , HIST1H4G , HIST1H4H , HIST1H4I , HIST1H4H , HIST1H4H , HIST1H4H , HIST2H4B, HIST4H4 .

Evolution

Histonproteiner är bland de mest konserverade eukaryota proteinerna. Till exempel skiljer sig aminosyrasekvensen för histon H4 från en ärta och ko vid endast 2 av de 102 positionerna. Denna evolutionära bevarande tyder på att funktionerna hos histonproteiner involverar nästan alla deras aminosyror så att varje förändring är skadlig för cellen. De flesta förändringar i histonsekvenser är dödliga; de få som inte är dödliga orsakar förändringar i mönstret för genuttryck såväl som andra abnormiteter.

Strukturera

Histon H4 är ett protein med 102 till 135 aminosyror som delar ett strukturellt motiv , känt som histonvecket , bildat av tre a-helixar sammankopplade med två slingor. Histonproteinerna H3 och H4 binder till en H3-H4-dimer, två av dessa H3-H4-dimerer kombineras för att bilda en tetramer . Denna tetramer kombineras vidare med två H2a-H2b-dimerer för att bilda den kompakta histonoktamerkärnan .

Sekvensvarianter

Histone H4 är ett av de långsammaste utvecklingsproteinerna. Det finns H4-gener som uttrycks konstitutivt genom hela cellcykeln som kodar för proteiner som är identiska i sekvens med den stora H4. Varianter i human histon H4 upptäcktes först nyligen och är mycket sällsynta.

Patogena de novo missense-varianter har identifierats i sex H4-gener ( HIST1H4C , HIST1H4D , HIST1H4E , HIST1H4F , HIST1H4I , HIST1H4J ) hos totalt 33 individer, som alla uppvisar neuroutvecklingsdrag , men med variabla motoriska och intellektuella funktionsnedsättningar . icke-neurologiska egenskaper. Tio aminosyror påverkades, varav sex återkommande hittades. Dessa mutationer var lokaliserade inom antingen H4-kärnens globulära domän (involverad i protein-protein-interaktion) eller C-terminal svans (involverad i post-translationell modifiering).

Alternativ översättning

Osteogenic Growth Peptide (OGP) är en 14-aa-peptid framställd från alternativ translation av histon H4-mRNA, som delar den C-terminala sekvensen ALKRQGRTLYGFGG av histon H4. Translation initieras vid den 85:e aminosyran i histon H4-mRNA, vilket resulterar i en 19-aa-peptid (preOGP). Detta omvandlas till OGP genom klyvning av 5 aminoterminala rester. Det finns i människors och råttas cirkulation samt regenererar benmärg. I blodserum är det bundet till α2M tillsammans med två andra bindningsproteiner som inte är tydligt identifierade. En specifik receptor har inte identifierats, men några signalvägar involverade i dess benregenererande funktion har klarlagts.

Post-translationella modifieringar

Eukaryota organismer kan producera små mängder av specialiserade variantkärnhistoner som skiljer sig i aminosyrasekvens från de huvudsakliga. Dessa varianter med en mängd olika kovalenta modifieringar på N-terminalen kan läggas till histoner som möjliggör olika kromatinstrukturer som krävs för DNA-funktion i högre eukaryoter. Potentiella modifieringar inkluderar metylering (mono-, di- eller tri-metylering) eller acetylering på svansarna.

Metylering

Histonmetylering sker på arginin-, lysin- och histidinaminosyrarester. Mono-, di- eller trimetylering har upptäckts på histon H2A, H3 och H4. Histonmetylering har associerats med olika cellulära funktioner såsom transkription, DNA-replikation och DNA-skadesvar inklusive reparation, heterokromatinbildning och somatisk cellomprogrammering. Bland dessa biologiska funktioner är transkriptionell repression och aktivering de mest studerade. Studier har visat att H4R3-metylering av PRMT1 (ett histonmetyltransferas) verkar vara väsentligt in vivo för att etablera eller upprätthålla ett brett spektrum av "aktiva" kromatinmodifieringar. Även metylering av histon H4 med PRMT1 var tillräcklig för att tillåta efterföljande acetylering på den N-terminala svansen. Acetylering av H4 hämmar emellertid dess metylering av PRMT1.

Acetylering

Acetylering av histoner tros slappna av kondenserat heterokromatin eftersom den negativa laddningen av acetylgrupper kan stöta bort laddningarna av DNA-fosfatryggraden, vilket minskar histonbindningsaffiniteten för DNA. Denna hypotes validerades av upptäckten av histonacetyltransferas -aktiviteten (HAT) hos flera transkriptionella aktivatorkomplex. Histonacetylering påverkar kromatinstrukturen på flera sätt. För det första kan det tillhandahålla en tagg för bindning av proteiner som innehåller områden som känner igen de acetylerade svansarna. För det andra kan det blockera funktionen hos kromatinremodellerare. För det tredje neutraliserar det den positiva laddningen på lysiner. Acetylering av histon H4 på lysin 16 ( H4K16ac ) är särskilt viktig för kromatinstruktur och funktion i en mängd olika eukaryoter och katalyseras av specifika histonlysinacetyltransferaser (HAT). H4K16 är särskilt intressant eftersom detta är det enda acetylerbara stället för den H4 N-terminala svansen och kan påverka bildandet av en kompakt kromatinstruktur av högre ordning. Hypoacetylering av H4K16 tycks orsaka fördröjd rekrytering av DNA-reparationsproteiner till platser med DNA-skada i en musmodell av Hutchinson Gilfords progeria för tidigt åldrande syndrom . H4K16Ac har också roller i transkriptionell aktivering och underhåll av eukromatin .