Hartmann F. Stähelin

Hartmann F. Stähelin (20 oktober 1925 – 5 juli 2011) var en schweizisk farmakolog med enastående meriter inom grundläggande och tillämpad cancer- och immunologisk forskning. Han upptäckte två viktiga läkemedel: etoposid och ciklosporin .

Tidigt liv

Båda Stähelins föräldrar var läkare. Efter förberedande skola och en klassisk utbildning med tonvikt på grekiska och latin studerade Stähelin medicin i Basel, Zürich och Florens (1944–1950). Hans första position efter examen var vid Institutet för mikrobiologi vid universitetet i Basel (1951–1954) där han undersökte morfologin och sporbildningen av mjältbrandsbaciller med hjälp av det då nya faskontrastmikroskopet . I maj 1951 var Stähelin först med att observera protoplaster av nakna mjältbrandsbaciller , kallade gymnoplaster, som lämnat kvar sina tomma cellväggar . Ett år senare, under sina studier av deras osmotiska beteende, upptäckte och beskrev han en och annan fusion av nakna protoplaster. Denna nyskapande tidning på tyska fångade omedelbart bakteriegenetikern Joshua Lederbergs uppmärksamhet , som personligen begärde en kopia.

Tidig karriär

1954 ansökte Stähelin framgångsrikt om ett 12-månaders postdoktorsstipendium sponsrat av Swiss National Foundation (SNF) för att arbeta med ett projekt om fagocytos inspirerat av Emanuel Suter (då vid Harvard, senare andra dekanus vid University of Florida Medical School). År 1955 återupptäckte Stähelin andningsutbrottet i leukocyter i Manfred L. Karnovskys laboratorium vid Institutionen för bakteriologi och immunologi, Harvard Medical School , Boston , USA. Hans experiment väckte intresset hos Karnovsky, som vid den tiden inte var medveten om detta metaboliska fenomen ( som först hade beskrivits mer än tjugo år tidigare 1933 av CW Baldridge och RW Gerard). Stähelins eleganta verk banade sedan vägen för AJ Sbarras och Karnovskys berömda undersökningar om syrets roll i försvaret mot mikroorganismer.

Medan han var i Boston, upptäcktes den biomedicinska talangen hos den 27-årige Stähelin av chefen för farmakologiavdelningen vid Sandoz Corp. (nu Novartis AG.) Basel, som besökte Suters Harvard Medical School-laboratorium. Efter sex månaders utbildning i de senaste vävnadsodlingsteknikerna i John F. Enders laboratorium i Boston, sponsrad av Sandoz, började Stähelin sin farmakologiska avdelning i Basel för att leda det nyskapade laboratoriet, då en forskargrupp som arbetade om cancer och immunologi (1955–1979).

Upptäckten av Podophyllum- derivat

Stähelin tog snabbt på sig den ledande rollen i upptäckten och utvecklingen av Podophyllum -föreningar; fyra av dem, inklusive etoposid (Vepesid), marknadsfördes senare. Han kunde i ett delvis renat, kemiskt modifierat extrakt av Podophyllum upptäcka närvaron av ett då okänt medel med intressanta egenskaper, som först av kemisterna hade ansetts vara "smuts". Kemisterna, under ledning av A. von Wartburg, analyserade denna orenhet. Med ledning av Stähelins in vitro och in vivo analyser fann de den aktiva föreningen ansvarig för den goda antitumöraktiviteten hos SP-G (Proresid oral) och SP-I (Proresid intravenös; upptäcktes i april 1959, kommersialiserad 1963). Ytterligare kemiska modifieringar ledde till det välkända thenylidenderivatet VM-26 ( teniposid , Vumon, upptäckt i oktober 1965, kommersialiserat av Sandoz 1976) och till etylidenderivatet VP-16-213 (etoposid, Vepesid, upptäckt 21 oktober 1966) ), vilket fortfarande är mycket kliniskt framgångsrikt.

Teniposid och etoposid visade sig av Stähelin ha en ny verkningsmekanism: de blockerade cellers inträde i mitos (med stopp i sen S- eller G2-fas), i motsats till SP-G och SP-I, som var spindelgifter . Hans efterföljande undersökningar visade att den tidiga biokemiska effekten av de två epipodofyllotoxinerna på prolifererande celler in vitro skilde sig från den hos alkyleringsmedlen, antimetaboliter och Vinca - alkaloider . Efter en ledande klinisk jämförande analys av F. Muggia och M. Rozencweig, licensierades etoposid och teniposid till Bristol-Myers 1978 för vidare klinisk utveckling. Några år senare, i november 1983, godkändes etoposid av US Food and Drug Administration .

Etoposid anses fortfarande vara en potent, vältolererad kombinationspartner i otaliga hematologiska och solida tumörbehandlingsscheman, inklusive de för maligna lymfom och lungcancer . Det är också oumbärligt för att bota testikelkarcinom .

Ny screeningprocess och upptäckten av immunsuppressiva medel

Stähelin var också avgörande för upptäckten av flera mikrobiella produkter som hämmar cellproliferation, inklusive cytochalasin B , brefeldin A , verrucarin A , anguinin och chlamydocin, som har spelat en viktig roll i grundläggande cancerforskning.

1969 fattade Stähelin nyckelbeslutet att inkludera ett testsystem för immunsuppression i det allmänna screeningprogrammet på Sandoz för föreningar och extrakt. Han uppfann en ny procedur som möjliggjorde användningen av samma möss för att testa både anticanceraktivitet (L-1210) och immunsuppression (hämning av antikroppsbildning) i ett "allt i ett in vivo testsystem " . Detta minskade avsevärt både antalet försöksdjur och mängden testsubstanser som krävdes, och minskade också det inblandade arbetet. Stähelins uppfinning av denna procedur initierade ett innovativt screeningsystem för att upptäcka immunsuppressiva läkemedel som saknar benmärgstoxicitet – den första sådan screening som upptäcktes. Denna screeningprocess användes första gången på farmakologiavdelningen i januari 1970, innan Jean F. Borel gick med i Stähelins grupp.

Stähelin hade använt en liknande skärm för att upptäcka det icke-myelotoxiska immunsuppressiva medlet ovalicin. Att tillämpa den reviderade skärmen ledde till upptäckten av den potenta biologiska aktiviteten av ciklosporin den 31 januari 1972. Detta läkemedel skulle revolutionera organtransplantation på 1970-talet och tidningen blev en citatklassiker (CC/6:16-16, 6 februari 1984) .

"Stähelin Screen" antogs snabbt och mycket framgångsrikt av det japanska läkemedelsföretaget Fujisawa (nuvarande Astellas ), som sedan upptäckte takrolimus (FK-506, Prograf), den andra kliniskt använda kalcineurinhämmaren .

När Stähelin tog emot American Association for Cancer Research Bruce F. Cain Award tillsammans med sin kollega A. von Wartburg 1990, skrev Stähelin:

"...det finns ett häpnadsväckande antal sammanträffanden mellan etoposid och cyklosporin. Det första sammanträffandet var att etoposid och cyklosporin både hittades och utvecklades på den kemiska och biologiska sidan av samma grupper, de av de nuvarande författarna och deras specifika biologiska effekter upptäcktes av en av oss; för det andra godkändes båda föreningarna av United States Food and Drug Administration samma dag i november 1983, även om de hade lämnats in av olika företag; dessutom verkar båda läkemedlen via en effekt på ett intranukleärt isomeras , topoisomeras II respektive peptid cis-trans- isomeras; båda föreningarna är potenta immunsuppressiva medel; etoposid såväl som cyklosporin används vid behandling av leukemier eller andra maligniteter; det senare efter benmärgstransplantation för att förhindra transplantat-mot-värd-sjukdom , den förra används också i samband med benmärgstransplantation, ibland används de två föreningarna samtidigt och utnyttjar ciklosporins förmåga att minska vissa typer av multidrogresistens eller för att modifiera immuniteten mot tumörer botade av etoposid; vid utvecklingen av båda läkemedlen uppstod galeniska problem, relaterade till dålig vattenlöslighet och absorption från tarmkanalen, och erfarenheter av etoposid inom detta område var avgörande för att flera år senare övervinna svårigheter av liknande typ med ciklosporin. Det överlåts åt läsaren att göra antaganden om de heuristiska aspekterna av dessa överraskande sammanträffanden..."

Personligt och senare i livet

Gift med en avlägsen kusin (Irene Staehelin, som också är medlem i en gammal Basel-familj som går tillbaka till 1520) och far till fyra vuxna barn, pensionerades Stähelin 1990. Han skrev fortfarande ibland om sina upptäckter.

externa länkar

• Stähelins personliga hemsida

Myra Chen. Kommentar till „Hartmann Stahelin (1925-2011) and the Contested Hidtory of Cyclosporin A. Clin Transplant 2013. DOI 10.1111/ctr.12136