Genetik för infertilitet
Cirka 10–15 % av mänskliga par är infertila , oförmögna att bli gravida. I ungefär hälften av dessa fall är den bakomliggande orsaken relaterad till hanen. De underliggande orsaksfaktorerna i manlig infertilitet kan tillskrivas miljögifter, systemiska störningar såsom hypotalamus -hypofyssjukdom , testikelcancer och könscellsaplasi . Genetiska faktorer inklusive aneuploidier och mutationer i en gen bidrar också till den manliga infertiliteten. Patienter med icke-obstruktiv azoospermi eller oligozoospermi visar mikrodeletioner i Y-kromosomens långa arm och/eller kromosomavvikelser, var och en med en respektive frekvens på 9,7 % och 13 %. En stor andel av mänsklig manlig infertilitet uppskattas vara orsakad av mutationer i gener involverade i primär eller sekundär spermatogenes och spermakvalitet och funktion. Defekter av en gen är i fokus för den mesta forskningen inom detta område.
NR5A1- mutationer är associerade med manlig infertilitet, vilket tyder på möjligheten att dessa mutationer orsakar infertilitet. Det är dock möjligt att dessa mutationer individuellt inte har någon större effekt och endast bidrar till manlig infertilitet genom samarbete med andra bidragsgivare såsom miljöfaktorer och andra genomikvarianter. Vice versa, existensen av de andra allelerna kan minska de fenotypiska effekterna av försämrade NR5A1-proteiner och dämpa uttrycket av onormala fenotyper och enbart manifestera manlig infertilitet.
Nukleär receptorunderfamilj 5 grupp A medlem 1 (NR5A1), även känd som SF1 eller Ad4BP ( MIM 184757), är belägen på den långa armen av kromosom 9 (9q33.3). NR5A1 är en föräldralös nukleär receptor som först identifierades efter sökandet efter en gemensam regulator av cytokrom P450 steroid hydroxylas enzymfamiljen. Denna receptor är en pivotal transkriptionell regulator av en rad gener involverade i reproduktion, steroidogenes och manlig sexuell differentiering och spelar också en avgörande roll i binjurebildningen hos båda könen. NR5A1 reglerar den mullerianhämmande substansen genom att binda till ett konserverat uppströms regulatoriskt element och deltar direkt i processen för könsbestämning av däggdjur genom mullerian duct regression. Riktad störning av NR5A1 (Ftzf1) hos möss resulterar i gonadal och binjure-agenes, ihållande mulleriska strukturer och abnormiteter i hypotalamus och hypofysgonadotroper. Heterozygota djur uppvisar en mildare fenotyp inklusive ett försämrat binjurestresssvar och minskad testikelstorlek. Hos människor beskrevs NR5A1-mutationer först hos patienter med 46, XY karyotyp och störningar i könsutveckling (DSD), Mullerian strukturer och primär binjuresvikt (MIM 612965). Efter det beskrevs heterozygota NR5A1-mutationer hos sju patienter som visade 46, XY-karyotyp och tvetydiga könsorgan, gonadal dysgenes , men ingen binjurebarksvikt. Sedan dess har studier bekräftat att mutationer i NR5A1 hos patienter med 46, XY karyotyp orsakar allvarlig underandrogenisering, men ingen binjurebarksvikt, vilket etablerar dynamiska och dosberoende effekter för NR5A1. Efterföljande studier avslöjade att heterozygota NR5A1-mutationer orsakar primär ovarieinsufficiens (MIM 612964).
NR5A1 nya roller i fertilitet och infertilitet
Nyligen har NR5A1-mutationer relaterats till mänsklig manlig infertilitet (MIM 613957). Dessa fynd ökar avsevärt antalet NR5A1-mutationer som rapporterats hos människor och visar att mutationer i NR5A1 kan hittas hos patienter med ett brett spektrum av fenotypiska egenskaper, allt från 46,XY-könsomkastning med primär binjuresvikt till manlig infertilitet. För första gången, Bashamboo et al. (2010) genomförde en studie på de icke-obstruktiva infertila männen (en icke-kaukasisk blandad härkomst n = 315), vilket resulterade i rapporten om alla missense-mutationer i NR5A1-genen med 4 % frekvens. Funktionella studier av missense-mutationerna visade försämrad transkriptionell aktivering av NR5A1-responsiva målgener. Därefter identifierades tre missense-mutationer som associerade med och troligen orsaken till den manliga infertiliteten, enligt beräkningsanalyser. Studien visade att mutationsfrekvensen är under 1 % ( kaukasiskt tyskt ursprung, n = 488). I en annan studie har den kodande sekvensen för NR5A1 analyserats i en kohort av 90 välkarakteriserade idiopatiska iranska azoospermiska infertila män kontra 112 fertila män. Heterozygota NR5A1-mutationer hittades i 2 av 90 (2,2%) av fallen. Dessa två patienter hade missense-mutationer inom gångjärnsregionen (p.P97T) och ligandbindande domän (p.E237K) av NR5A1-proteinet.
Små övertalliga markörkromosomer och infertilitet
Små övertalliga markörkromosomer (sSMCs) är extra kromosomer som består av delar av praktiskt taget alla andra kromosom(er). Per definition är de mindre än en av de mindre kromosomerna, kromosom 20. sSMCs utvecklas vanligtvis hos individer som ett resultat av onormala kromosomhändelser som inträffar i en av föräldrarnas ägg, spermier eller zygoter, men i mindre vanliga fall ärvs de direkt från en moderoperatör för sSMC. sSMC förekommer i 0,125 % av alla infertilitetsfall, är 7,5 gånger vanligare hos män och hos kvinnor är de ofta förknippade med ovariesvikt . De sSMCs som är förknippade med infertilitet kan bestå av delar av praktiskt taget vilken annan kromosom som helst. Medan endast en liten procentandel av dessa sSMC har fått sitt genetiska material definierat, inkluderar de som har sSMC som innehåller: a) band 11.1 från den korta armen av kromosom 15 (noterat som (15)q11.1) (denna sSMC är associerad med prematur äggstockssvikt); b) band ll.2 från den korta armen av kromosom 13 (noterat som (13)q11.2)(detta sSMC är associerad med oligoasthenoteratozoospermi, dvs oligozoospermi [lågt spermieantal], teratozoospermi [närvaro av spermier med onormala former], och astenozoospermi [spermier med nedsatt rörlighet]); c) band 11 från den korta armen av kromosom 14 (noterat som (14)q11.1) (denna sCMC är associerad med annars okarakteriserad infertilitet; och d) band 11 på den korta armen av kromosom 22 noterat som (22)q11) (denna sSMC är förknippad med upprepade aborter).