GSDMD

GSDMD-
identifierare
, DF5L, DFNA5L, GSDMDC1, FKSG10, gasdermin D
Externa ID:n
Ortologer
Arter Mänsklig Mus
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (protein)

Plats (UCSC)
PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Gasdermin D ( GSDMD ) är ett protein som hos människor kodas av GSDMD -genen på kromosom 8 . Den tillhör gasderminfamiljen som är konserverad bland ryggradsdjur och består av sex medlemmar hos människor, GSDMA , GSDMB , GSDMC , GSDMD, GSDME (DFNA5) och DFNB59 (Pejvakin) . Medlemmar av gasderminfamiljen uttrycks i en mängd olika celltyper inklusive epitelceller och immunceller. GSDMA, GSDMB, GSDMC, GSDMD och GSDME har föreslagits fungera som tumörsuppressorer .

Strukturera

Struktur för GSDMD C-terminal domän

Strukturen för GSDMD i full längd består av två domäner , den 31 kDa N-terminala (GSDMD-N) och 22 kDa C-terminala (GSDMD-C) domänerna, separerade av en länkregion. GSDMD-C kan delas in i fyra underdomäner och är sammansatt av 10 α-helixar och två β-strängar, som bildar en kompakt globulär veck. Linkerhelixen kommer i kontakt med de två helixupprepningarna som består av fyra helixbuntar . Mellandomänen innefattar en antiparallell β-sträng och en kort a-helix. Den första flexibla slingan av GSDMD-C, som är belägen mellan GSDMD-N och länkhelixen, sträcker sig ut och sätts in i GSDMD-N-fickan, vilket stabiliserar konformationen av fullängdsproteinet. GSDMD-N bildar stora transmembranporer sammansatta av 31 till 34 subenheter som tillåter frisättning av interleukin-1 (IL-1) familjens cytokiner och driver pyroptos.

Fungera

Flera aktuella studier har avslöjat att GSDMD fungerar som ett specifikt substrat för inflammatoriska kaspaser ( kaspas-1 , -4 , -5 och -11 ) och som en effektormolekyl för den lytiska och starkt inflammatoriska formen av programmerad celldöd som kallas pyroptos . Därför är GSDMD en viktig förmedlare av värdförsvar mot mikrobiell infektion och farosignaler. Den porbildande aktiviteten hos den N-terminala klyvningsprodukten orsakar cellsvullnad och lys för att förhindra intracellulära patogener från att replikera, och krävs för frisättning av cytoplasmatiskt innehåll såsom det inflammatoriska cytokinet interleukin-1β (IL-1β) in i det extracellulära utrymmet att rekrytera och aktivera immunceller till infektionsplatsen. GSDMD har en ytterligare potentiell roll som ett antimikrobiellt medel genom att binda till kardiolipin (CL) och bilda porer på bakteriella membran.

Autoinhibition

Under normala förhållanden är fullängds-GSDMD inaktiv eftersom länkslingan mellan de N-terminala och C-terminala domänerna stabiliserar den övergripande konformationen av fullängdsproteinet och tillåter GSDMD-C att vikas tillbaka och auto-hämma GSDMD- N från att inducera pyroptos. Vid interdomänklyvning av inflammatoriska kaspaser lindras autoinhiberingen och GSDMD-N- cytotoxicitet utlöses.

Aktivering

GSDMD kan klyvas och aktiveras av inflammatoriska kaspaser genom både de kanoniska och icke-kanoniska pyroptotiska vägarna.

Kanonisk inflammasomväg

Caspase-1, konserverat i ryggradsdjur, är involverat i den kanoniska vägen och aktiveras av kanoniska inflammasomer som NLRP3 och NLRC4 inflammasomer, som är multiproteinkomplex som bildas vid igenkänning av specifika inflammatoriska ligander som kallas patogenassocierade molekylära mönster (PAMPs) . ) och skadeassocierade molekylära mönster (DAMPs) i cytosolen av NOD-liknande receptorer (NLR). Exempel inkluderar bakteriellt typ 3-sekretionssystem (T3SS) stavprotein och flagellin , som är potenta aktivatorer av NLRC4-inflammasom, och bakteriellt toxin nigericin som aktiverar NLRP3-inflammasom .

Icke-kanonisk inflammasomväg

Kaspas-11 hos möss och dess humana homolog kaspas-4 och -5 är involverade i den icke-kanoniska vägen och aktiveras genom att direkt binda cytosolisk lipopolysackarid (LPS) som utsöndras av gramnegativa bakterier .

Vid aktivering av dessa kaspaser genomgår GSDMD proteolytisk klyvning vid Asp -275, vilket är tillräckligt för att driva pyroptos.

Mekanism

Översikt över GSDMD-aktivering och porbildande mekanism

Efter den proteolytiska klyvningen förblir GSDMD-C i cytosolen medan den N-terminala klyvningsprodukten lokaliseras till plasmamembranet genom att förankras till membranlipider . GSDMD-N interagerar starkt med fosfatidylinositol 4-fosfat [PI(4)P] och fosfatidylinositol 4,5-bisfosfat [PI(4,5)P] på den inre broschyren av däggdjurscellmembranet, genom laddningsladdningsinteraktioner mellan negativt laddade huvudgrupper av PI och den positivt laddade ytan på GSDMD-N exponerade efter klyvning. Följaktligen minimeras kollateral skada på vävnader under en infektion eftersom den extracellulära yttre broschyren saknar PI. Lipidbindning tillåter GSDMD-N att infogas i lipiddubbelskiktet och inducerar oligomerisering av hög ordning i membranet, vilket bildar omfattande porer med cirka 16 subenheter och en innerdiameter på 10-14 nm. Den osmotiska potentialen störs av porbildning, vilket leder till cellsvullnad och lys, de morfologiska kännetecknen för pyroptos. Porerna fungerar också som en proteinsekretionskanal för att underlätta utsöndringen av inflammatoriska cytokiner för ett snabbt medfött immunsvar . GSDMD-N kan också genomgå cytoplasmatisk distribution och selektivt binda till CL på inre och yttre broschyrer av intracellulära bakteriella membran, eller utsöndras från pyroptotiska celler genom porerna in i den extracellulära miljön för att rikta in sig på och döda extracellulära bakterier .

Klinisk signifikans

Pyroptos, som nu kan definieras som gasdermin-medierad nekrotisk celldöd , fungerar som ett immunförsvar mot infektion. Följaktligen kan misslyckande med att uttrycka eller klyva GSDMD blockera pyroptos och störa utsöndringen av IL-1β, och så småningom oförmögen att ta bort den replikativa nischen av intracellulära bakterier. Mutation av GSDMD är associerad med olika genetiska sjukdomar och mänskliga cancerformer , inklusive hjärna, bröst, lungor, urinblåsa, livmoderhals, hud, munhåla, svalg, kolon, lever, blindtarm, mage, bukspottkörtel, prostata, matstrupe, huvud och nacke, hematologiska, sköldkörtel- och livmodercancer. Nyligen har studier avslöjat att nedreglering av GSDMD främjar magcancerproliferation på grund av misslyckandet med att inaktivera ERK 1/2 , STAT3 och PI3K/AKT vägar, som är involverade i cellöverlevnad och tumörprogression . Sepsis och dödlig septisk chock kan dock bli resultatet av överaktivering av pyroptos.

Gasdermin D spelar också en central roll i inflammationsrelaterad MDS-utveckling och progression, gasdermin D-knockout förlänger överlevnaden avsevärt i MDS-musmodellen. Den kritiska rollen för GSDMD i porbildning under pyroptos ger en ny väg för framtida läkemedelsutveckling för behandling av inflammatoriska kaspasassocierade autoinflammatoriska tillstånd, sepsis och septisk chock.

Interaktioner

GSDMD-N har visat sig interagera med:

Se även

Vidare läsning

  •    Saeki N, Usui T, Aoyagi K, Kim DH, Sato M, Mabuchi T, Yanagihara K, Ogawa K, Sakamoto H, Yoshida T, Sasaki H (mars 2009). "Distinkt uttryck och funktion av fyra GSDM-familjegener (GSDMA-D) i normalt och malignt övre gastrointestinala epitel". Gener, kromosomer och cancer . 48 (3): 261–71. doi : 10.1002/gcc.20636 . PMID 19051310 . S2CID 19705164 .


Denna artikel innehåller text från United States National Library of Medicine, som är allmän egendom .

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=GSDMD&oldid=1136172146 "