Frontonasal dysplasi

Frontonasal dysplasi
Andra namn	median cleft face syndrome, frontonasal dysostos, frontonasal missbildning, Tessier klyfta nummer 0/14
Spädbarn med frontonasal dysplasi
Specialitet	Medicinsk genetik

Frontonasal dysplasi ( FND ) är en medfödd missbildning i mittansiktet. För diagnosen FND bör en patient uppvisa minst två av följande egenskaper: hypertelorism (ett ökat avstånd mellan ögonen), en bred näsrot, vertikal mittlinjespalta i näsan och/eller överläppen, vingspalten på näsan, missbildad nässpets, encephalocele (en öppning i skallen med utsprång från hjärnan) eller V-format hårmönster på pannan. Orsaken till FND är fortfarande okänd. FND verkar vara sporadisk (slumpmässigt) och flera miljöfaktorer föreslås som möjliga orsaker till syndromet. Men i vissa familjer rapporterades flera fall av FND, vilket tyder på en genetisk orsak till FND.

Klassificering

Det finns flera klassificeringssystem för FND. Inget av dessa klassificeringssystem har avslöjat några genetiska faktorer som orsaken till FND. Ändå är de alla mycket värdefulla för att bestämma en individs prognos. I underrubrikerna nedan kommer de vanligaste klassificeringarna att förklaras.

Sedano klassificering

Detta är en klassificering baserad på den embryologiska orsaken till FND.

De Myer

Denna klassificering är baserad på de morfologiska egenskaperna hos FND, som beskriver en mängd olika fenotyper [

Båda dessa klassificeringar beskrivs ytterligare i tabell 1. Denna tabell härstammar från artikeln 'Acromelic frontonasal dysplasia: further delineation of a subtype with brain misformations and polydactyly (Toriello syndrome)', Verloes et al.

Tabell 1. Fenotypiska klassificeringar av ansiktet vid frontonasal dysplasi.
DeMyer-klassificering (något utökad)	Egenskaper
Typ 1	hypertelorism, cranium bifidum, median nässpalt och klyft prolabium
Typ 2	hypertelorism, cranium bifidum och nässpalt men intakt prolabium och gom
Typ 3	hypertelorism, median nässpalt och median spalt på skårad läpp
Typ 4	hypertelorism och median nässpalt
Varje typ kan sedan delas in i:
Undertyp a	de två sidorna av nässpalten är åtskilda
Undertyp b	de två sidorna av näsan förblir kontinuerliga. Nosklyftan involverar nässkiljeväggen och sträcker sig till nässpetsen
Undertyp c	klyftan når inte spetsen av näsan. hypertelorism är på gränsen
Sedano-Jirásek klassificering	Egenskaper
Typ A	hypertelorism, median nässpår och frånvarande nässpets
Typ B	hypertelorism, medianränna eller kluvet ansikte, med eller utan läpp- eller gomspalt
Typ C	hypertelorism och hack av alae nasi
Typ D	hypertelorism, medianränna eller kluven ansikte, med eller utan läpp- eller gomspalt och skåra av alae nasi

tecken och symtom

Pojke med frontonasal dysplasi, visar hypertelorism

Mittansiktsmissbildningar kan delas in i två olika grupper. En grupp med hypertelorism, detta inkluderar FND. Den andra med hypotelorism (ett minskat avstånd mellan ögonen), detta inkluderar holoprosencefali (fel i utvecklingen av framhjärnan). Dessutom kan en kraniofacial klyfta klassificeras med hjälp av Tessier-klassificeringen. Var och en av klyftorna är numrerade från 0 till 14. De 15 olika typerna av klyftor delas sedan in i 4 grupper, baserat på deras anatomiska position i ansiktet: mittlinjeklyftor, paramedianklyftor, orbitalspalter och laterala klyftor. FND är en mittlinjeklyfta, klassad som Tessier 0/14.

Tessier klassificering. Vänster: benklyftor, Höger: Mjukdelsspaltor.

Förutom detta kan de ytterligare anomalierna som ses i FND delas in efter region. Ingen av dessa anomalier är specifika för FND-syndromet, men de förekommer oftare hos patienter med FND än hos befolkningen. De anomalier som kan finnas är:

• Nasal: lindriga anomalier i näsborrarna som är långt ifrån varandra och en bred näsrot, en skåra eller klyfta i näsan och tillhörande näsmärken.
• Okulär: förträngda ögonspringor, mandelformade ögon, epikantala veck (extra ögonlocksvävnad), epibulbar dermoider (godartade tumörer i ögat), colombas i övre ögonlocket (defekter i övre ögonlocket i full tjocklek), mikroftalmos (ett eller två små ögon), medfödd grå starr och degeneration av ögat med näthinneavlossning.
• Ansiktsbehandling: telecanthus (ett ökat avstånd mellan ögonvrån), en medianspalta på överläppen och/eller palatum och en V-formad hårfäste.
• Övriga: polydaktyli (överskott av fingrar eller tår), syndaktyli (sammansmälta fingrar eller tår), brachydaktyli (korta fingrar och/eller tår), klinodaktyli (böjning av femte fingret mot fjärde fingret), preaurikulära hudtags, en frånvarande tragus , lågt ansatta öron, dövhet, små frontala bihålor, mental retardation, encephalocele (hjärnans utsprång), spina bifida (delad ryggrad), meningoencephalocele (utskjutande båda hjärnhinnorna), navelbråck, kryptorkism (avsaknad av en eller två testiklar) och möjligen hjärtfel.

De klyftor i ansiktet som finns i FND är vertikala klyftor. Dessa kan skilja sig åt i svårighetsgrad. När de är mindre allvarliga uppträder de ofta med hypertelorism och normal hjärnutveckling. Mental retardation är mer sannolikt när hypertelorismen är allvarligare eller när extracefaliska anomalier uppstår.

Orsak

Embryogenes

Ansiktsspalt i mittlinjen är ett av symptomen vid FND. Dessa defekter utvecklas i de tidiga stadierna av embryologisk utveckling. Detta är runt den 19:e till 21:e dagen av graviditeten. Orsaken till defekten är misslyckande i den mesodermala migrationen. Mesodermen är ett av groddskikten (en samling celler som har samma embryologiska ursprung). Som ett resultat av detta misslyckande bildas en ansiktsspalt i mittlinjen.

Ett annat symptom på FND är det V-formade hårfästet. I den normala situationen hämmas hårväxten runt ögonen. Men i FND förhindras denna undertryckning i mittlinjen av det ökade interokulära avståndet. Detta orsakar den så kallade widow's peak (en V-formad hårfäste) hos FND-patienter.

Mycket tidigt i embryogenesen utvecklas ansikte och hals. Denna utveckling fortsätter fram till tonåren. Organ utvecklas ur primordia (vävnad i dess tidigaste igenkännliga utvecklingsstadium). Utvecklingsprocesserna i ansikts- och käkstrukturerna kommer från olika primordier:

• Oparad frontonasal process
• Parade nasomediala och nasolaterala processer
• Parade maxillära processer och mandibular processer

Huvudet på ett mänskligt embryo på cirka tjugonio dagar gammalt.

Bildandet av den frontonasala processen är resultatet av ett komplext signalsystem som börjar med syntesen av retinsyra ( en vitamin A-metabolit). Detta behövs för att ställa in ansiktets ektodermala zon. Denna zon gör signalmolekyler som stimulerar cellproliferationen av frontonasalprocessen. En mittansiktsdefekt kommer att uppstå om denna signalväg störs. Det föreslås att frånvaron av denna väg kommer att leda till bildandet av ett gap, och att när vägen arbetar för hårt kommer överskott av vävnad att bildas. FND består av olika näsmissbildningar som beror på överdriven vävnad i frontonasala processen, vilket resulterar i hypertelorism och en bred näsbrygga.

Mellan 4:e och 8:e graviditetsveckan kommer de nasomediala och maxillära processerna att smälta samman för att bilda överläppen och käken. Ett misslyckande i sammansmältningen mellan maxillära och nasomediala processer resulterar i en läppspalt. En medianläppspalt är resultatet av en misslyckad fusion mellan de två nasomediala processerna.

Gommen bildas mellan 6:e och 10:e graviditetsveckan. Gommens primordia är de laterala palatina processerna och median palatina processerna. Ett misslyckande i fusionen mellan median- och laterala palatinprocesser resulterar i en gomspalt.

Genetik

Det finns fortfarande en viss diskussion om FND är sporadisk eller genetisk. Majoriteten av FND-fallen är sporadiska. Ändå beskriver vissa studier familjer med flera medlemmar med FND. Genmutationer kommer sannolikt att spela en viktig roll i orsaken. Tyvärr är den genetiska orsaken till de flesta typer av FND fortfarande obestämd.

Frontorhiny

Orsaken till frontorhiny är en mutation i ALX3-genen . ALX3 är avgörande för normal ansiktsutveckling. Olika mutationer kan förekomma i ALX3-genen, men de leder alla till samma effekt: allvarlig eller fullständig förlust av proteinfunktionalitet. ALX3-mutationen inträffar aldrig hos en person utan frontorhiny.

Akromelic frontonasal dysostos

Akromelic frontonasal dysostos orsakas av en heterozygot mutation i ZSWIM6-genen. Man tror att akromelic frontonasal dysostos uppstår på grund av en abnormitet i signalvägen Sonic Hedgehog (SSH). Denna väg spelar en viktig roll för att utveckla mittlinjen av centrala nervsystemet/kraniofrontofaciala regionen och extremiteterna. Därför är det troligt att ett fel i SSH-vägen orsakar akromelic frontonasal dysostos, eftersom detta syndrom inte bara visar avvikelser i mellanansiktsregionen utan även i armar och ben och CNS.

Diagnostik

De viktigaste diagnostiska verktygen för att utvärdera FND är röntgen och CT-skanningar av skallen. Dessa verktyg kan visa vilken möjlig intrakraniell patologi som helst i FND. Till exempel kan CT användas för att avslöja vidgning av näsbenen. Diagnostik används främst före rekonstruktiv kirurgi, för korrekt planering och förberedelser.

Prenatalt kan olika egenskaper hos FND (som hypertelorism) kännas igen med hjälp av ultraljudstekniker. Endast tre fall av FND har dock diagnostiserats baserat på ett prenatalt ultraljud.

Andra tillstånd kan också visa symtom på FND. Till exempel finns det andra syndrom som också representerar med hypertelorism. Dessutom kan störningar som en intrakraniell cysta påverka frontonasala regionen, vilket kan leda till symtom som liknar FND. Därför bör andra alternativ alltid övervägas i differentialdiagnosen.

Typer

Pais syndrom

Huvudartikel: Pais syndrom

Pai-syndromet är en sällsynt subtyp av frontonasal dysplasi. Det är en triad av utvecklingsdefekter i ansiktet, innefattande mittlinjeklyfta på överläppen, näs- och ansiktshudpolyper och lipom i centrala nervsystemet. När alla fall jämförs kan en skillnad i svårighetsgrad av mittlinjeklyftan på överläppen ses. Den milda formen uppträder med bara ett gap mellan de övre tänderna. Den svåra gruppen uppvisar en fullständig klyfta på överläppen och alveolär kam .

Nervsystemets lipom är sällsynta medfödda godartade tumörer i det centrala nervsystemet, mestadels lokaliserade i den mediala linjen och särskilt i corpus callosum. I allmänhet upplever patienter med dessa lipom stroke. Det gör dock inte patienter med Pai-syndromet. Det är därför det föreslås att isolerade nervsystemlipom har ett annat embryologiskt ursprung än de lipom som finns i Pai-syndromet. Behandlingen av CNS-lipom består huvudsakligen av observation och uppföljning.

Hudlipom förekommer relativt ofta i normalpopulationen. Ansikts- och nasala lipom är dock sällsynta, särskilt i barndomen. Men Pai-syndromet uppträder ofta med ansikts- och näspolyper. Dessa hudlipom är godartade och är därför mer ett kosmetiskt problem än ett funktionellt problem.

Hudens lipom kan utvecklas på olika delar av ansiktet. Den vanligaste platsen är näsan. Andra vanliga ställen är pannan, konjunktivae och frenulum linguae . Mängden hudlipom är inte relaterad till svårighetsgraden av mittlinjeklyftan.

Patienter med Pais syndrom har en normal neuropsykologisk utveckling.

Fram till idag finns det ingen känd orsak till Pai-syndromet. Den stora variationen i fenotyper gör Pai-syndromet svårt att diagnostisera. Således verkar förekomsten av Pais syndrom vara underskattad.

Akromelic frontonasal dysplasi (AFND)

Akromelic frontonasal dysplasi är en sällsynt subtyp av FND. Den har ett autosomalt dominant arv. Akromelic frontonasal dysplasi är associerad med missbildningar i centrala nervsystemet och extremitetsdefekter inklusive en klumpfot , ett underutvecklat skenben och preaxiell polydaktyli av fötterna. Preaxial polydaktyli är ett tillstånd där det finns för många tår på sidan av stortån. Fenotypen av AFND är allvarlig: en typ Ia DeMyer och en Sedano typ D. Till skillnad från de andra subtyperna av FND har AFND en relativt hög frekvens av underliggande missbildningar i hjärnan.

Frontorhiny

Frontorhiny är en annan subtyp av FND. Den består av flera egenskaper. Patienter kännetecknas av: hypertelorism, en bred näsrygg, en delad nässpets, en bred columella (hudremsa som löper från nässpetsen till överläppen), vitt åtskilda smala näsborrar, en lång filtrum (vertikal skåra på överläpp) och tvåsidiga nässvullnader.

Frontorhiny är en av de två subtyperna av FND där en genetisk mutation har fastställts. Mutationen har ett autosomalt recessivt arvsmönster. Syndromet ses ofta hos syskon och för det mesta är föräldrarna bärare. Se Genetik.

Kraniofrontonasal dysplasi

Kraniofrontonasal dysplasi (CFND) är en sällsynt typ av FND med X-kopplad nedärvning. Flera egenskaper är karakteristiska för CFND såsom kraniosynostos av koronala suturer (för tidigt stängda kraniala suturer), torrt krulligt lockigt hår, sprickor av naglarna och ansiktsasymmetri.

Det finns en stor variation i fenotyper. Kvinnor har en svårare fenotyp än män. Kvinnor har typiskt FND, kraniosynostos och ytterligare små missbildningar. Hanar är vanligtvis mer lindrigt påverkade och uppvisar endast hypertelorism. Genen som orsakar CFND heter EFNB1 och sitter på X-kromosomen. En hypotes för det mer allvarliga resultatet hos kvinnor är baserad på X-inaktivering , vilket leder till mosaicism. Som ett resultat har patienter mindre funktionella celler, vilket genererar onormala vävnadsgränser, kallade "cellulär interferens". Denna process inträffar nästan aldrig hos män, eftersom de har mindre mutagent material i sina gener. EFBN1 har också en viktig funktion hos män. Eftersom syndromet har ett X-kopplat arvsmönster finns det inget man-till-man-arv.

Oculoauriculofrontonasalt syndrom

OAFNS är en kombination av FND och oculo-auriculo-vertebralt spektrum (OAVS).

Diagnosen OAVS baseras på följande ansiktsegenskaper: mikrotia (underutvecklat yttre öra), preaurikulära taggar, ansiktsasymmetri, mandibulär hypoplasi och epibulbar lipodermoider (godartad tumör i ögat som består av fett- och fibrös vävnad). Det återstår fortfarande diskussion om klassificeringen och den minimala mängden egenskaper. När någon uppvisar FND och egenskaperna hos OAVS kan diagnosen OAFNS ställas.

Eftersom förekomsten av OAFNS är okänd finns det förmodligen många barn med milda fenotyper som inte diagnostiseras som OAFNS.

Orsaken till OAFNS är okänd, men det finns några teorier om uppkomsten. Autosomalt recessivt arv föreslås på grund av ett fall med två drabbade syskon och ett fall med släktingar. En annan studie visar dock att det är mer troligt att OAFNS är sporadisk. Det är känt att maternell diabetes spelar en roll för att utveckla missbildningar av kraniofaciala strukturer och i OAVS. Därför föreslås det som en orsak till OAFNS. Folatbrist föreslås också som möjlig mekanism.

Lågdos-CT-protokoll bör övervägas vid diagnos av barn med OAFNS.

Behandling

Eftersom nyfödda endast kan andas genom näsan, är huvudmålet med postnatal behandling att etablera en ordentlig luftväg. Primär kirurgisk behandling av FND kan utföras redan vid 6 månaders ålder, men de flesta kirurger väntar på att barnen ska nå åldern 6 till 8 år. Detta beslut fattas eftersom neurokraniet och banorna har utvecklats till 90% av sin slutliga form. Dessutom har tandplaceringen i käken slutförts runt denna ålder.

Facial bipartition med median faciotomi

För att korrigera den ganska framträdande hypertelorismen, breda näsroten och mittlinjeklyftan i FND, kan en ansiktsbipartition utföras. Denna operation är att föredra framför periorbital box-osteotomi eftersom missbildningar korrigeras med ett bättre estetiskt resultat.

Under operationen kopplas banorna bort från skallen och skallbasen. De förblir dock fästa vid överkäken. En del av pannan i mitten av ansiktet tas bort (median faciotomy) i processen. Sedan roteras banorna internt för att korrigera hypertelorismen. Ofta måste ett nytt näsben läggas in med hjälp av en bentransplantation.

Komplikationer av denna procedur är: blödning, meningit, cerebrospinalvätskeläckage och blindhet.

Näsplastik

Strukturella näsdeformiteter korrigeras under eller kort efter ansiktsoperationen med två partier. I denna procedur används bentransplantat för att rekonstruera näsbryggan. En andra procedur behövs dock ofta efter att utvecklingen av näsan har slutförts (vid 14 års ålder eller till och med senare).

Sekundär näsplastik bygger huvudsakligen på en näsförstoring, eftersom det har visat sig vara bättre att tillföra vävnad i näsan än att ta bort vävnad. Detta orsakas av den minimala kapaciteten för sammandragning av näshuden efter operationen.

Vid näsplastik är användning av autograft (vävnad från samma person som operationen utförs på) att föredra. Detta är dock ofta omöjligt på grund av den relativa skada som tidigare operation har gjort. I de fallen används benvävnad från skallen eller revbenen. Detta kan dock ge upphov till allvarliga komplikationer såsom frakturer, resorption av benet eller en tillplattad nasofacial vinkel. För att förhindra dessa komplikationer kan ett implantat tillverkat av alloplastiskt material övervägas. Implantat tar kortare operationstid, är obegränsat tillgängliga och kan ha gynnsammare egenskaper än autotransplantat. Möjliga risker är dock avstötning, infektion, migration av implantatet eller oförutsägbara förändringar i det fysiska utseendet på lång sikt.

Vid skelettmognadsåldern kan ortognatisk kirurgi behövas på grund av den ofta hypoplastiska maxillan. Skelettmognad uppnås vanligtvis runt 13 till 16 års ålder. Ortognatisk kirurgi syftar till att diagnostisera och behandla störningar i ansikte och tänder- och käkposition.