Fotolabil skyddsgrupp
En fotolabil skyddsgrupp ( PPG ; även känd som: photoremovable, photosensitive eller photocleavable protecting group ) är en kemisk modifiering av en molekyl som kan avlägsnas med ljus . PPG: er möjliggör höga grader av kemoselektivitet eftersom de tillåter forskare att kontrollera rumsliga, tidsmässiga och koncentrationsvariabler med ljus. Kontroll av dessa variabler är värdefull eftersom den möjliggör flera PPG-applikationer, inklusive ortogonalitet i system med flera skyddsgrupper. Eftersom borttagningen av en PPG inte kräver kemiska reagens , kallas fotoklyvningen av en PPG ofta som "spårlösa reagensprocesser", och används ofta i biologiska modellsystem och organiska synteser i flera steg . Sedan deras introduktion 1962 har många PPG utvecklats och använts i en mängd olika applikationer från proteinvetenskap till fotoresist. På grund av det stora antalet rapporterade skyddsgrupper kategoriseras PPG ofta efter deras huvudsakliga funktionella grupp(er); tre av de vanligaste klassificeringarna beskrivs nedan.
Historisk introduktion
Den första rapporterade användningen av en PPG i den vetenskapliga litteraturen var av Barltrop och Schofield, som 1962 använde 253,7 nm ljus för att frigöra glycin från N-bensylglycin. Efter denna första rapport expanderade området snabbt under 1970-talet då Kaplan och Epstein studerade PPG i en mängd olika biokemiska system. Under denna tid sammanställdes en serie standarder för att utvärdera PPG-prestanda. En förkortad lista över dessa standarder, som vanligtvis kallas Lester-reglerna eller Sheehan-kriterierna, sammanfattas nedan:
- I biologiska system bör det skyddade substratet , såväl som fotoprodukterna, vara mycket lösliga i vatten; i syntes är detta krav inte lika strikt
- , såväl som fotoprodukterna bör vara stabila i fotolysmiljön
- Separation av PPG bör uppvisa ett kvantutbyte som är större än 0,10
- Separation av PPG bör ske genom en primär fotokemisk process
- Kromoforen bör absorbera infallande ljus med rimlig absorptionsförmåga
- Ljusets excitationsvåglängd bör vara större än 300 nm
- Media och fotoprodukter bör inte absorbera det infallande ljuset
- En allmän syntetisk procedur med hög avkastning bör finnas för att fästa PPG på ett oskyddat substrat
- Det skyddade substratet och fotoprodukterna bör lätt separeras
Huvudklassificeringar
Nitrobensylbaserade PPG
Norrish typ II mekanism
Nitrobensylbaserade PPG anses ofta vara de vanligaste PPG:erna. Dessa PPGs identifieras traditionellt som Norrish Typ II-reaktion eftersom deras mekanism först beskrevs av Norrish 1935. Norrish klargjorde att en infallande foton (200 nm < λ < 320 nm) bryter N=O π-bindningen i nitrogruppen , föra det skyddade substratet till ett diradikalt exciterat tillstånd . Därefter abstraherar kväveradikalen en proton från bensylkolet och bildar aci -nitroföreningen. Beroende på pH, lösningsmedel och graden av substitution sönderfaller aci-nitro-mellanprodukten med en hastighet av ungefär 10 2 –10 4 s −1 . Efter resonans av π-elektronerna bildas en femledad ring innan PPG klyvs, vilket ger 2-nitrosobensaldehyd och en karboxylsyra .
Sammantaget är nitrobensylbaserade PPG:er mycket generella. Listan över funktionella grupper som kan skyddas inkluderar, men är inte begränsade till, fosfater , karboxylater , karbonater , karbamater , tiolater , fenolater och alkoxider . Dessutom, medan hastigheten varierar med ett antal variabler, inklusive val av lösningsmedel och pH , har fotoavskyddet uppvisats i både lösning och i fast tillstånd . Under optimala förhållanden kan fotofrisättningen fortsätta med >95 % utbyte. Icke desto mindre är fotoprodukterna av denna PPG kända för att genomgå iminbildning när de bestrålas vid våglängder över 300 nm. Denna biprodukt konkurrerar ofta om infallande strålning, vilket kan leda till minskade kemikalie- och kvantutbyten.
Vanliga ändringar
I försök att höja de kemiska och kvantutbytena av nitrobensylbaserade PPG har flera fördelaktiga modifieringar identifierats. Den största ökningen i kvantutbyte och reaktionshastighet kan uppnås genom substitution vid bensylkolet. Emellertid måste potentiella substitutioner lämna en väteatom så att fotonedbrytningen kan fortgå ohämmat.
Ytterligare modifieringar har riktats mot den aromatiska kromoforen. Specifikt har flera studier bekräftat att användningen av en 2,6-dinitrobensyl PPG ökar reaktionsutbytet. Dessutom, beroende på den lämnande gruppen, kan närvaron av en andra nitrogrupp nästan fyrdubbla kvantutbytet (t.ex. Φ = 0,033 till Φ = 0,12 när ett karbonat frisätts vid 365 nm). Även om man kan tillskriva den ökade effektiviteten de elektroniska effekterna av den andra nitrogruppen, är detta inte fallet. Analoga system med en 2-cyano-6-nitrobensyl-PPG uppvisar liknande elektronbortdragande effekter, men ger inte en så stor ökning av effektiviteten. Därför beror ökningen av effektiviteten troligen på den ökade sannolikheten för att uppnå acinitrotillståndet ; med två nitrogrupper kommer en inkommande foton att ha dubbelt så stor sannolikhet att främja föreningen till ett exciterat tillstånd.
Slutligen kan det vara fördelaktigt att ändra excitationsvåglängden för PPG. Till exempel, om två PPG:er har olika excitationsvåglängder kan en grupp tas bort medan den andra lämnas på plats. För detta ändamål uppvisar flera nitrobensylbaserade PPG ytterligare funktionalitet. Vanliga modifieringar inkluderar användningen av 2-nitrovatryl (NV) eller 6-nitropiperonulmethyl (NP). Båda dessa modifieringar inducerade rödförskjutning i föreningarnas absorptionsspektra.
Karbonylbaserade PPG
Phenacyl PPG
Fenacyl PPG är det arketypiska exemplet på en karbonylbaserad PPG . Under detta motiv är PPG fäst till det skyddade substratet vid αβ-kolet och kan uppvisa olika fotoavskyddande mekanismer baserat på fenacylskelettet, substratidentifiering och reaktionsförhållanden. Sammantaget kan fenacyl PPG användas för att skydda sulfonater , fosfater, karboxylater och karbamater.
Liksom med nitrobensylbaserade PPG är flera modifieringar kända. Till exempel innehåller 3',5'-dimetoxibensoin PPG (DMB) en 3,5-dimetoxifenylsubstituent på karbonylens a-kol. Under vissa förhållanden har DMB uppvisat kvantutkast så höga som 0,64. Dessutom har p-hydroxifenacyl PPG ( p HP) designats för att reagera genom en foto-Favorskii-omlagring . Denna mekanism ger karboxylsyran som den exklusiva fotoprodukten; den viktigaste fördelen med p HP PPG är avsaknaden av sekundära fotoreaktioner och de signifikant olika UV- absorptionsprofilerna för produkterna och reaktanterna. Medan kvantutbytet av p -hydroxifenacyl-PPG i allmänhet ligger i intervallet 0,1-0,4, kan det öka till nästan enhet när en bra lämnande grupp frisätts, såsom ett tosylat . Fotoextruderingen av den lämnande gruppen från p HP PPG är så effektiv att den även frigör även dåliga nukleofuger såsom aminer ( med kvantutbytet i intervallet 0,01-0,5 och beroende på lösningens pH ). Dessutom sker fotorelease på nanosekunders tidsram, med k release > 10 8 s −1 . O - hydroxifenacyl PPG har introducerats som ett alternativ med absorptionsbandet flyttat närmare den synliga regionen, men den har något lägre kvantutbyten av avskyddning (vanligtvis 0,1-0,3) på grund av exciterad protonöverföring tillgänglig som en alternativ deaktiveringsväg.
Fenacyldelen i sig innehåller en kiral kolatom i ryggraden. Den skyddade gruppen ( den lämnande gruppen ) är inte direkt bunden till denna kirala kolatom, men har dock visat sig kunna fungera som ett kiralt hjälprikt tillvägagångssätt för en dien till en dienofil i en stereoselektiv termisk Diels–Alder-reaktion . Hjälpmedlet avlägsnas sedan helt enkelt vid bestrålning med UV-ljus .
Fotoenolisering genom γ-väteabstraktion
En annan familj av karbonylbaserade PPG finns som strukturellt liknar fenacylmotivet, men som reagerar genom en separat mekanism. Som namnet antyder reagerar dessa PPG genom att karbonylens y-väte absorberas. Föreningen kan sedan genomgå en fotoenolisering, som mekaniskt är som en keto-enol-tautomerisering . Från enolformen kan föreningen slutligen genomgå en grundtillståndsomvandling som frigör substratet. Kvantutbytet av denna mekanism motsvarar direkt förmågan hos det skyddade substratet att vara en bra lämnande grupp . För bra lämnande grupper hastighetsbestämmande steget antingen väteabstraktion eller isomerisering ; emellertid, om substratet är en dålig lämnande grupp, är frisättning det hastighetsbestämmande steget.
Bensylbaserade PPG
Barltrop och Schofield visade först användningen av en bensylbaserad PPG, strukturella variationer har fokuserat på substitution till bensenringen , såväl som förlängning av den aromatiska kärnan. Till exempel visades införande av am,m'-dimetoxisubstituent öka det kemiska utbytet ~75% på grund av vad som har kallats "metaeffekten i exciterat tillstånd . " Emellertid kan denna substitution endast frigöra goda lämnande grupper såsom karbamater och karboxylater. Dessutom möjliggör tillsatsen av en o -hydroxigrupp frisättning av alkoholer , fenoler och karboxylsyror på grund av den fenoliska hydroxigruppens närhet till den avgående bensylgruppen. Slutligen har kolskelettet utökats till att omfatta PPG baserade på naftalen- , antracen- , fenantren- , pyren- och perylenkärnor , vilket resulterar i varierande kemiska och kvantutbyten, såväl som strålningsvåglängder och -tider.
Ansökningar
Använd i total syntes
Trots deras många fördelar är användningen av PPG i totala synteser relativt sällsynt. Icke desto mindre har PPGs "ortogonalitet" mot vanliga syntetiska reagens, såväl som möjligheten att genomföra en "spårlös reagensprocess", visat sig vara användbar vid syntes av naturliga produkter . Två exempel inkluderar synteserna av ent-Fumiquinazolin och (-)-diazonamid A. Synteserna krävde bestrålning vid 254 respektive 300 nm.
-diazonamide_A.jpg)
Photocaging
Att skydda ett substrat med en PPG kallas vanligen för "photocaging". Denna term är särskilt populär i biologiska system. Till exempel beskriver Ly et al. utvecklat ett p -jodobensoat-baserat fotoburat reagens, som skulle uppleva en homolytisk fotoklyvning av CI-bindningen. De fann att reaktionen kunde ske med utmärkta utbyten och med en halveringstid på 2,5 minuter när en 15 W 254 nm ljuskälla användes. De resulterande biomolekylära radikalerna är nödvändiga i många enzymatiska processer. Som ett andra exempel syntetiserade forskare ett cykloprenmodifierat glutamat med fotobur med en 2-nitroveratrol-baserad PPG. Eftersom det är en excitatorisk aminosyraneurotransmittor var syftet att utveckla en bioortagonal sond för glutamat in vivo . I ett sista exempel, Venkatesh et al. demonstrerade användningen av ett PPG-baserat fotoburet terapeutikum. Deras prodrug , som frigjorde en ekvivalent av koffeinsyra och klorambucil vid fototriggering, visade rimlig biokompatibilitet , cellulärt upptag och fotoregulerad läkemedelsfrisättning in vitro .
Fotoresist
Under 1980-talet undersökte AT&T Bell Laboratories användningen av nitrobensylbaserade PPG som fotoresist . Under loppet av decenniet utvecklade de en djup UV positiv ton fotoresist där det skyddade substratet sattes till en sampolymer av poly(metylmetakrylat) och poly(metakrylsyra) . Ursprungligen var blandningen olöslig. Vid exponering för 260 ± 20 nm ljus skulle emellertid PPG avlägsnas och ge 2-nitrosobensaldehyd och en karboxylsyra som var löslig i vattenbaserad bas.
Ytmodifiering
När de är kovalent fästa till en yta, uppvisar PPG inte några ytinducerade egenskaper (dvs de beter sig som PPGs i lösning och uppvisar inga nya egenskaper på grund av sin närhet till en yta). Följaktligen kan PPG:er mönstras på en yta och avlägsnas på ett sätt analogt med litografi för att skapa en multifunktionaliserad yta. Denna process rapporterades första gången av Solas 1991; skyddade nukleotider fästes till en yta och rumsligt upplösta enkelsträngade polynukleotider genererades i en stegvis "ymmpning från"-metod. I separata studier har det förekommit flera rapporter om användning av PPG för att möjliggöra selektiv separation av block i blocksampolymerer för att exponera färska ytor. Dessutom har denna ytmönstringsmetod sedan utvidgats till proteiner. Etsningsmedel i bur (som vätefluorid skyddade med 4-hydroxifenacyl) gör det möjligt att etsa endast ytor som utsätts för ljus.
Geler
Olika PPG, ofta med 2-nitrobensyl-motivet, har använts för att generera många geler. I ett exempel inkorporerade forskare PPG i en silikabaserad sol -gel . I ett andra exempel syntetiserades en hydrogel för att inkludera skyddade Ca2 + -joner. Slutligen har PPG:er använts för att tvärbinda många fotonedbrytbara polymerer , som har haft linjära, flerdimensionella nätverk, dendrimer och grenade strukturer.