Fosfoglyceratdehydrogenas
| PHGDH | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identifierare | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , 3-PGDH, 3PGDH, HEL-S-113, NLS, PDG, PGAD, PGD, PGDH, PHGDHD, SERA, NLS1, Fosfoglyceratdehydrogenas | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Externa ID :n | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| fosfoglyceratdehydrogenasidentifierare | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| _ | |||||||||
| EG nr. | 1.1.1.95 | ||||||||
| Databaser | |||||||||
| IntEnz | IntEnz-vy | ||||||||
| BRENDA | BRENDA inträde | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme-vy | ||||||||
| KEGG | KEGG inträde | ||||||||
| MetaCyc | Metabolisk väg | ||||||||
| PRIAM | profil | ||||||||
| PDB- strukturer | RCSB PDB PDBe PDB summa | ||||||||
| |||||||||
Fosfoglyceratdehydrogenas (PHGDH) är ett enzym som katalyserar de kemiska reaktionerna
- 3-fosfo-D-glycerat + NAD + 3-fosfonoxipyruvat + NADH + H +
- 2-hydroxiglutarat + NAD + 2-oxoglutarat + NADH + H +
De två substraten för detta enzym är 3-fosfo-D-glycerat och NAD + , medan dess 3 produkter är 3-fosfohydroxipyruvat , NADH och H +
Det är också möjligt att två substrat av detta enzym är 2-hydroxiglutarat och NAD + , medan dess 3 produkter är 2-oxoglutarat, NADH och H + .
Från och med 2012 är de mest studerade varianterna av PHGDH från genomerna E. coli och M. tuberculosis . Hos människor kodas detta enzym av PHGDH -genen .
Fungera
3-fosfoglyceratdehydrogenas katalyserar övergången av 3-fosfoglycerat till 3-fosfohydroxypyruvat, vilket är det engagerade steget i den fosforylerade vägen för L-serinbiosyntes . Det är också väsentligt i cystein- och glycinsyntesen , som ligger längre nedströms. Denna väg representerar det enda sättet att syntetisera serin i de flesta organismer utom växter, som unikt har flera syntetiska vägar. Icke desto mindre misstänks den fosforylerade vägen som PHGDH deltar i fortfarande ha en väsentlig roll i serinsyntesen som används i utvecklingssignalering av växter.
På grund av serin och glycins roll som neurotrofiska faktorer i den utvecklande hjärnan har PHGDH visat sig ha högt uttryck i glia- och astrocytceller under neural utveckling.
Mekanism och reglering
3-fosfoglyceratdehydrogenas fungerar via en inducerad passningsmekanism för att katalysera överföringen av en hydrid från substratet till NAD+, en nödvändig kofaktor . I sin aktiva konformation har enzymets aktiva ställe flera katjoniska rester som sannolikt stabiliserar övergångstillståndet för reaktionen mellan det negativt laddade substratet och NAD + . Placeringen är sådan att substratets alfakol och nikotinamidringens C4 förs in i en närhet som underlättar hydridöverföringen som producerar NADH och det oxiderade substratet.
PHGDH regleras allosteriskt av sin nedströmsprodukt, L-serin. Denna återkopplingsinhibering är förståelig med tanke på att 3-fosfoglycerat är en mellanprodukt i den glykolytiska vägen. Med tanke på att PHGDH representerar det engagerade steget i produktionen av serin i cellen, måste flödet genom vägen kontrolleras noggrant.
L-serinbindning har visat sig uppvisa samarbetsbeteende . Mutanter som minskade denna kooperativitet ökade också i känslighet för serins allosteriska hämning, vilket tyder på en separation av de kemiska mekanismer som resulterar i allosterisk bindningskooperativitet och aktiv platshämning. Inhiberingsmekanismen är av Vmax-typ, vilket indikerar att serin påverkar reaktionshastigheten snarare än bindningsaffiniteten för det aktiva stället.
Även om L-serins allosteriska effekter vanligtvis är i fokus för regulatoriska undersökningar, har det noterats att i vissa varianter av enzymet hämmas 3-fosfoglyceratdehydrogenas vid separata positivt laddade allosteriska ställen av höga koncentrationer av dess eget substrat.
Strukturera
3-fosfoglyceratdehydrogenas är en tetramer , sammansatt av fyra identiska, asymmetriska subenheter. När som helst uppvisar endast maximalt två intilliggande subenheter ett katalytiskt aktivt ställe; de andra två tvingas in i en inaktiv konformation. Detta resulterar i halva ställena aktivitet med avseende på både aktiva och allosteriska ställen, vilket betyder att endast de två ställena av de aktiva subenheterna måste bindas för väsentligen maximal effekt med avseende på katalys respektive inhibering. Det finns vissa bevis för att ytterligare hämning sker med bindningen av de tredje och fjärde serinmolekylerna, men den är relativt minimal.
Underenheterna från E. coli PHGDH har tre distinkta domäner, medan de från M. tuberculosis har fyra. Det noteras att det mänskliga enzymet mer liknar det hos M. tuberculosis , inklusive platsen för hämning av allosteriskt substrat. Konkret har tre generella typer av PHGDH föreslagits: Typ I, II och III. Typ III har två distinkta domäner, saknar båda allosteriska ställen och finns i olika encelliga organismer. Typ II har serinbindningsställen och omfattar den väl studerade E. coli PHGDH. Typ I har både serin- och substratets allosteriska bindningsställen och omfattar M. tuberculosis och PHGDH från däggdjur.
Regleringen av katalytisk aktivitet tros vara ett resultat av förflyttningen av stela domäner kring flexibla "gångjärn". När substratet binder till det öppna aktiva stället, roterar gångjärnet och stänger klyftan. Allosterisk hämning fungerar alltså sannolikt genom att låsa gångjärnet i ett tillstånd som producerar den öppna aktiva platsklyftan.
Varianten från M. tuberculosis uppvisar också ett ovanligt dubbelt pH -optimum för katalytisk aktivitet.
Evolution
3-fosfoglyceratdehydrogenas har mindre än 20 % homologi med andra NAD-beroende oxidoreduktaser och uppvisar betydande variation mellan arterna. Det verkar finnas konservering i specifika bindningsdomänrester, men det finns fortfarande viss variation i de positivt laddade aktiva ställesresterna mellan varianter. Till exempel kan PHGDH-enzymer av typ III brytas ned i två underklasser där nyckelhistidinresten ersätts med en lysinrest .
Sjukdomsrelevans
Homozygota eller sammansatta heterozygota mutationer i 3-fosfoglyceratdehydrogenas orsakar Neu-Laxovas syndrom och fosfoglyceratdehydrogenasbrist . Dessutom avsevärt förkortar livslängden, är PHGDH-brister kända för att orsaka medfödd mikrocefali , psykomotorisk retardation och svårbehandlade anfall hos både människor och råttor, förmodligen på grund av den väsentliga signaleringen i nervsystemet att serin, glycin och andra nedströmsmolekyler är intimt involverade i . Behandlingen involverar vanligtvis oralt tillskott av serin och glycin och har visat sig vara mest effektiv när den startas in utero genom oralt intag av mamman.
Mutationer som resulterar i ökad PHGDH-aktivitet är också associerade med ökad risk för onkogenes , inklusive vissa bröstcancer. Detta fynd tyder på att vägar som ger ett utlopp för att avleda kol ur glykolys kan vara fördelaktigt för snabb celltillväxt.
Det har rapporterats att PHGDH också kan katalysera omvandlingen av alfa-ketoglutarat till 2-hydroxiglutarsyra i vissa varianter. Således antas en mutation i enzymet bidra till 2-Hydroxyglutaric aciduri hos människor, även om det finns en debatt om huruvida denna katalys delas av humant PHGDH eller inte.
Forskningsresultat tyder på att PHGDH kan fungera som en blodbiomarkör för Alzheimers sjukdom.