Fluorodeoxiuridylat
|
|
| Namn | |
|---|---|
|
Föredraget IUPAC-namn
[(2R , 3S , 5R ) -5-(5-fluor-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H ) -yl)-3-hydroxioxolan-2-yl]metyldiväte fosfat |
|
| Andra namn FdUMP
|
|
| Identifierare | |
|
|
|
3D-modell ( JSmol )
|
|
| ChEBI |
|
| ChEMBL |
|
| ChemSpider |
|
| DrugBank |
|
| KEGG |
|
|
PubChem CID
|
|
| UNII |
|
|
CompTox Dashboard ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Egenskaper | |
| C 9 H 11 F N 2 Na O 8 P | |
| Molar massa | 348,155 g·mol -1 |
|
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
|
|
Fluorodeoxiuridylat , även känt som FdUMP , 5-fluoro-2'-deoxiuridylat och 5-fluoro-2'-deoxiuridin 5'-monofosfat , är en molekyl som bildas in vivo av 5-fluorouracil och 5-fluorodeoxiuridin .
FdUMP fungerar som en självmordshämmare av tymidylatsyntas (TS). Genom att hämma deoxinukleotidbiosyntesen stoppar FdUMP den snabba spridningen av snabbväxande tumörer, och det används därför i stor utsträckning som cancerbehandling.
Fluorouracil (5-FU) fungerar som ett substrat under en del av den katalytiska cykeln , och det är endast under syntesen av tymin från uridin, när det kombineras med andra molekyler för att bilda 5-FdUMP för att producera en irreversibel hämning av tymidylatsyntaset funktioner. Denna hämning leder till en obalans i nukleotidgrupperingen, vilket stoppar DNA-syntesen .
Fungera
5-FU och floxuridin, prekursorer till FdUMP
Prodrogen 5-fluorouracil (5-FU) var den första antimetaboliten som användes som TS-hämmare. Det penetrerar cellen genom samma underlättade transportmekanism som uracilen, på grund av analogin mellan de två molekylerna (liknande form och storlek). Transportören känner igen 5-FU som en endogen molekyl. Därefter tävlar uracil och 5-FU om att komma in i cellernas inre och det är molekylen med den högsta koncentrationen som kommer in i större överflöd.
För att 5-FU ska hämma TS genom sin verkningsmekanism måste den först bioaktiveras genom en serie reaktioner:
- 5-FU slutar med att bli 5-FdUMP (den aktiva formen av läkemedlet), det vill säga den som verkligen kommer att kännas igen av TS och därmed kunna hämma den.
- Dessutom är bioaktiveringsvägen följt av 5-FU densamma som den som följs av det endogena substratet (uracil), med användning av samma enzymer för att bioaktivera sig själv.
Å andra sidan är floxuridin (5-FUdR) en annan prodrug som också hämmar TS; även om dess bioaktiveringsprocess är mycket enklare än 5-FU, eftersom den bara behöver fosforyleras för att bli 5-FdUMP.
Hämningsmekanismer för FdUMP
När 5-FU- eller 5-FUdR- prodrugerna har bioaktiverats vilket resulterar i FdUMP, kommer de redan att kännas igen av TS-enzymet. När detta händer går enzymet igenom en konformationsförändring för att möjliggöra föreningen av kofaktorn 5,10-Methylentetrahydrofolic (5,10-CH2THF), vilket är nödvändigt för enzymets funktion. När denna förening väl är förenad börjar hämningsreaktionen med en annan mekanism som skulle äga rum med uracilen.
Reaktionen börjar när en cysteinrest som finns på det aktiva enzymstället angriper pyrimidinet i position 2. På grund av detta attackerar C5 kofaktorn och bildar ett tertiärt komplex som inkluderar enzymet (TS), läkemedlet (5-FdUMP) och kofaktorn (5,10-CH2THF), vilket är irreversibelt.
Efter bildandet av komplexet förlorar läkemedlet sin aktivitet, så det kallas en självmordshämmare, eftersom det gör sin funktion och förblir inaktiverat på grund av de kovalenta bindningarna som bildas.
Konsekvenser av TS-hämningen
Dessa är två av de olika sätten att orsaka celldöd i närvaro av FdUMP:
- När TS hämmas sker en minskning av bland annat TMP eftersom det inte kan syntetiseras. På grund av detta kommer inte heller dTTP (prekursornukleotiden till DNA) att syntetiseras, vilket orsakar en förändring i balansen av nukleotider , så det kommer att finnas variationer i mekanismerna för syntes och reparation av DNA genom frånvaro av tymin, vilket orsakar celldöd .
- Om TS-hämning inte inträffar kan 5-FdUMP, istället för att hämma enzymet, trifosforylera (5-FdUTP) och fungera som ett substrat för DNA-polymeras . Följaktligen är det inkorporerat i DNA och eftersom det inte är ett naturligt substrat, orsakar det destabilisering av molekylen och följande bristning av kedjan, fungerar som en mutagen och orsakar celldöd.
Studera om funktion
Syftet med denna studie var att jämföra effektiviteten vid hämning av TS för olika molekyler inklusive FdUMP, 5FU och 5-fluoro-2-desoxiuridin (FUdR). Därför användes flera cellinjer, inklusive tymidinkinasbrist (TK) och tymidylatsyntasbrist (TS) för att bestämma beroendet och specificiteten hos TK för hämning av TS. Studien kunde visa att FdUMP hämmade den cellulära tillväxten [ förtydligande behövs ] med en större kraft än 5FU.
Dessa direkta hämmare användes också tillsammans med Raltitrexed och Pemetrexed, till exempel. Med samma cellinjer hade dessa inhibitorer baserade på folsyra också en större kraft än fluoropyrimidinerna (FP). Överraskande nog hämmade Pemetrexed till och med den cellulära tillväxten av TS-bristceller.
Nukleotidas- och fosfatasinkubationen resulterade i en minskning av cytotoxiciteten av FdUMP, vilket innebär att läkemedlet kan degraderas i celler.
I in situ TS (TSIA)-hämningstestet exponerades FM3A-celler med 0,5 mikroM FdUMP och 0,05 mikroM FdUMP under 24 timmar. Slutligen reducerades TSIA-kontrollen med 1-7 %. Hämningen av nukleotidas- och fosfatasaktiviteten minskade effekten av FdUMP, medan den hämmande effekten var mindre i celler som hade brist på TK.
FdUMP kan komma in i både intakta celler och aktiverade celler där defosforylering redan har börjat. Sammanfattningsvis drogs slutsatsen att FdUMP kan stoppa FUdR-resistensen hos vissa celler genom att hämma TS direkt.
Medicinska tillämpningar i mänskliga kolonceller
FA-FdUMP-konjugat
Det finns för närvarande flera fluoropyrimidinrelaterade kemoterapibehandlingar , såsom 5-fluorouracil (5-FU), som begränsas av läkemedels kemoresistens. Men det har visat sig att konjugeringen av FdUMP med folsyra (FA) genom en fosfodiesterbindning visar förbättrad cytotoxicitet för både mänskliga och 5-FU-resistenta kolorektala tumörceller . Därför är FA-FdUMP-konjugat faktiskt mycket användbart för behandling av maligna tumörer som är resistenta mot 5-FU.
Adenokarcinom i kolonceller (DNA-skador)
När man jämför kapaciteten hos 5-FU och FdUMP i förhållande till humana kolonadenokarcinomceller har det visat sig att båda läkemedlen kan inducera apoptos , även om deras effekt på cellcykelprogressionen är olika. Å andra sidan tyder skillnaden i det ögonblick då cellcykeln stannar på att de två läkemedlen orsakar olika typer av primära DNA-skador som kan leda till aktivering av olika kontrollpunkter, och följaktligen följer olika DNA-reparationsvägar.