Försvinnande polymorfer

Nålar av två olika polymorfer av metanilsyra tagna under ett mikroskop med × 20 förstoring. Figur (a) visar form II och (b) visar form III; Form I kunde inte reproduceras av forskare, ett exempel på en försvinnande polymorf.

Inom materialvetenskap beskriver försvinnande polymorfer (eller pervers polymorfism ) ett fenomen där en till synes stabil kristallstruktur plötsligt inte kan produceras, istället förvandlas till en polymorf , eller olika kristallstruktur med samma kemiska sammansättning , under kärnbildning . Ibland är den resulterande transformationen extremt svår eller opraktisk att vända, eftersom den nya polymorfen kan vara mer stabil . Det antas att kontakt med en enda mikroskopisk frökristall av den nya polymorfen kan vara tillräckligt för att starta en kedjereaktion som orsakar omvandlingen av en mycket större materialmassa. Utbredd kontaminering med sådana mikroskopiska frökristaller kan leda till intrycket av att den ursprungliga polymorfen har "försvunnit".

Detta är ett problem för både läkemedels- och datorhårdvaruindustrin , där försvinnande polymorfer kan förstöra effektiviteten hos deras produkter och göra det omöjligt att tillverka originalprodukten om det finns någon kontaminering. Det har förekommit fall där laboratorier odlat kristaller av en viss struktur och när de försöker återskapa detta skapas inte den ursprungliga kristallstrukturen utan en ny kristallstruktur. Läkemedlet paroxetin var föremål för en rättegång som hängde på ett sådant par polymorfer, och flera livräddande läkemedel, såsom ritonavir , har återkallats på grund av oväntad polymorfism. Även om det kan verka som att en så kallad försvinnande polymorf har försvunnit för gott, tror man att det i princip alltid är möjligt att rekonstruera den ursprungliga polymorfen, även om det kan vara opraktiskt svårt. Försvinnande polymorfer är i allmänhet metastabila former, som ersätts av en mer stabil form.

Det antas att "oavsiktlig sådd" också kan vara ansvarig för fenomenet där det ofta blir lättare att kristallisera syntetiska föreningar med tiden.

Farmaceutisk, juridisk och industriell påverkan

Paroxetin

1985 upptäckte vetenskapsmannen Alan Curzons, som arbetade för läkemedelsföretaget GSK (GlaxoSmithKline vid den tiden), att läkemedlet paroxetin , en potent SSRI som inte reagerade bra med fukt, uppvisade polymorfism och kunde omvandlas till en mycket mer stabil och mindre reaktiv form. Den stabila formen, paroxetinhemihydrat, behövde bara vidröra den instabila formen (paroxetin ett hydrat) med en mikroskopisk "frökristall" för att strukturen nästan omedelbart skulle omvandlas. När patentet för paroxetin anhydrat (den "ursprungliga" polymorfen) tog slut ville andra företag göra generiska antidepressiva medel med kemikalien. Det enda problemet var att när andra företag började tillverka, var jordens atmosfär redan sådd med mikroskopiska mängder paroxetinhemihydrat från GSK:s tillverkningsanläggningar, vilket innebar att alla som försökte tillverka den ursprungliga polymorfen skulle finna att den omvandlades till den fortfarande upphovsrättsskyddade versionen, som GSK vägrade att ge tillverkningsrättigheter för. Eftersom det är olagligt att tillverka eller sälja någons patenterade produkt utan deras tillåtelse, stämde GSK det kanadensiska generiska läkemedelsföretaget Apotex för patentintrång genom att producera mängder av den nyare paroxetinpolymorfen i sina generiska piller, och bad om att deras produkter skulle blockeras från att komma in på marknaden. . GSK förlorade så småningom fallet på grund av en teknisk sak i den amerikanska federala kretsdomstolen , men många abstrakta juridiska frågor togs upp under processen som kanske inte är helt lösta ännu. ^{[ förtydligande behövs ]}

Ritonavir

Ritonavir , som släpptes för allmänheten 1996, är ett antiretroviralt läkemedel som används för att behandla HIV/AIDS och har listats på Världshälsoorganisationens lista över nödvändiga läkemedel . Den ursprungliga medicinen tillverkades i form av halvfasta gelkapslar , baserade på den enda kända kristallformen av läkemedlet ("Form I"). 1998 upptäcktes emellertid oväntat en andra kristallform ("Form II"), som hade betydligt lägre löslighet och som inte var medicinskt effektiv. Form II var av tillräckligt lägre energi så att det blev omöjligt att producera Form I i något laboratorium där Form II introducerades, även indirekt. Forskare som tidigare hade exponerats för Form II till synes förorenade hela tillverkningsanläggningar genom sin närvaro, förmodligen för att de förde över mikroskopiska frökristaller av den nya polymorfen. Läkemedlet återkallades tillfälligt från marknaden, och tiotusentals AIDS-patienter gick utan medicin för sitt tillstånd, tills ritonavir omformulerades, godkändes och återutsläpptes på marknaden 1999. Det uppskattas att Abbott, företaget som producerade ritonavir under varumärket Norvir förlorade över 250 miljoner USD till följd av incidenten.

Rotigotin

Rotigotin (säljs bland annat under varumärket Neupro) är en dopaminagonist indicerad för behandling av Parkinsons sjukdom (PD) och restless legs syndrome (RLS). 2007 godkändes Neupro-plåstret av Food and Drug Administration (FDA) som den första depotplåsterbehandlingen av Parkinsons sjukdom i USA. Läkemedlet hade etablerats 1980 och ingen tidigare polymorfism hade observerats. 2008 uppstod oväntat en mer stabil polymorf, som beskrevs som att likna "snöliknande kristaller". Den nya polymorfen uppvisade ingen observerbar minskning av effektiviteten, men inte desto mindre Schwarz Pharma alla Neupro-plåster i USA och några i Europa. De med kvarvarande fläckar i Europa uppmanades att kyla sitt lager, eftersom kylning verkade minska kristallisationshastigheterna. Plåstret omformulerades 2012, enligt FDA:s rekommendationer, och återinfördes i USA utan att kräva kylning.

Progesteron

Progesteron är ett naturligt förekommande steroidhormon och används bland annat i hormonbehandling och p-piller . Det finns två kända former av naturligt förekommande progesteron (eller nat -progesteron), och andra syntetiska polymorfer av hormonet har också skapats och studerats. Tidiga forskare rapporterade att de kunde kristallisera båda formerna av nat -progesteron och kunde omvandla form 2 till form 1 (som är mer termodynamiskt stabil och smälter vid en annan temperatur). När senare vetenskapsmän försökte replikera kristalliseringen av form 2 från rena material, fann de sig helt oförmögna att göra det. Försök att replikera äldre instruktioner (och variationer på dessa instruktioner) för kristallisering av form 2 skulle alltid producera form 1 istället, ibland till och med leda till kristaller av exceptionell renhet - men av fel polymorf! Forskare har preliminärt föreslagit att form 2 gradvis blev svårare att producera runt 1975, baserat på en genomgång av produktionssvårigheter dokumenterade eller anspelade i befintlig litteratur.

Form 2 syntetiserades så småningom framgångsrikt genom att använda pregnenolon , en strukturellt liknande förening, som tillsats i kristallisationsprocessen. Tillsatsen tycktes störta stabilitetsordningen för polymorferna. Flera teorier föreslogs för varför tidigare forskning kunde producera form 2 från "rena" ingredienser, allt från möjligheten att de tidiga forskarna oavsiktligt arbetade med orena material, till möjligheten att frökristaller av form 1 hade blivit vanligare i atmosfär av laboratorier sedan 1970-talet.

Xylitol

Ranitidin

I fiktion

I romanen Cat's Cradle från 1963 , av Kurt Vonnegut , lär sig berättaren om Ice-nine, en alternativ struktur av vatten som är fast vid rumstemperatur och fungerar som en frökristall vid kontakt med vanligt flytande vatten, vilket får det flytande vattnet att omedelbart frysa och förvandlas till mer is-nio. Senare i boken faller en karaktär frusen i is-nio i havet. Omedelbart förvandlas allt vatten i världens hav, floder och grundvatten till fast is - nio, vilket leder till ett klimatscenario under domedagen .

Ice-nine har beskrivits som ett exempel på en försvinnande polymorf i fiktionen.

Se även