Epimerox
|
|
| Namn | |
|---|---|
|
IUPAC-namn
( S , E )-2-(4-((5-(3,4-diklorfenyl)furan-2-yl)metylen)-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-yl)-3-fenylpropansyra
|
|
| Identifierare | |
|
3D-modell ( JSmol )
|
|
| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
|
PubChem CID
|
|
|
|
|
|
| Egenskaper | |
| C23H16Cl2N2O4S _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ | |
| Molar massa | 487,35 g·mol -1 |
|
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
|
|
|
|
| Namn | |
|---|---|
|
IUPAC-namn
( S , E )-2-(4-((5-(3-bromfenyl)tiofen-2-yl)metylen)-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-yl)-3-fenylpropansyra
|
|
| Identifierare | |
|
3D-modell ( JSmol )
|
|
| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
|
PubChem CID
|
|
|
|
|
|
| Egenskaper | |
| C23H17BrN2O3S2 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ | |
| Molar massa | 513,42 g·mol -1 |
|
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
|
|
Epimerox är en experimentell bredspektrumantibiotisk förening som utvecklas av forskare vid Rockefeller University och Astex Pharmaceuticals . Det är en liten molekylhämmande förening som blockerar aktiviteten hos enzymet UDP- N -acetylglukosamin 2-epimeras, ett epimerasenzym som förkortas kallas 2-epimeras .
Handlingsmekanism
2-Epimeras omvandlar UDP- N -acetyl - D -glukosamin till UDP-N-acetyl-D-mannosamin. Bakteriellt 2-epimeras skiljer sig från sin mänskliga motsvarighet genom att bakteriemolekylen har ett allosteriskt ställe. För enzymatisk aktivitet måste det allosteriska stället vara ockuperat av substratet UDP- N -acetylglukosamin; detta är det första enzym som beskrivs i vilket substratet är närvarande i både de katalytiska och allosteriska ställena. Eftersom epimerox riktar sig till det allosteriska stället för det bakteriella 2-epimeraset, förväntas låg human toxicitet eftersom det mänskliga 2-epimeraset inte har detta ställe.
Även om epimerox ursprungligen utvecklades specifikt för att rikta in sig på Bacillus anthracis , bakterien som orsakar mjältbrand , fann man att det också är effektivt mot meticillinresistenta Staphylococcus aureus (MRSA) och många andra grampositiva bakterier.
resistenta mot föreningen kunde identifieras (resistensfrekvens <10 -11 ). Epimerox är således ett antibiotikum med låg resistenspotential. Därför är 2-epimeras ett nytt antibiotikamål mot vilket resistens är en sällsynt händelse. 2-epimeras upptäcktes som ett mål eftersom det var ett av enzymerna i den biosyntetiska vägen för att syntetisera en essentiell neutral polysackarid i cellväggen hos B. anthracis ( Glu : Gal - N Ac : Man - N Ac vid en 3:2 :1 förhållande). Denna polysackarid finns bara i B. anthracis och är receptorn för ett bakteriofaglysinenzym som kallas PlyG, som produceras av γ-bakteriofagen för att frigöra dess avkomma från infekterad B. anthracis . För att bakteriofager ska överleva måste de replikera inuti en bakteriecell och frigöra sin avkommafag när de sätts ihop med sitt lysin. Eftersom lysiner från bakteriofag som infekterar grampositiva bakterier måste binda till en cellväggsreceptor för att fungera, har enzymerna utvecklats under en miljard år för att identifiera substratreceptorer i bakteriecellväggen som bakterierna inte kan ändra lätt. Dessa substrat är antingen en del av peptidoglykanen eller sockerarter kopplade till den. Borttagning av båda 2-epimerasgenerna i B. anthracis är dödlig för bakterien.
Kemi
Epimerox är namnet på två kemiskt närbesläktade föreningar som visade sig blockera 2-epimeras och fungera som antibiotika genom den beskrivna mekanismen. Båda är tiohydantoinderivat av aminosyran fenylalanin . De skiljer sig i återstoden på tiohydantoinets kolatom, som är ( E )-5-(3,4- diklorfenyl ) furan -2-ylmetylen i en förening och ( E )-5-(3- bromfenyl ) tiofen - 2-ylmetylen i den andra.
Syntes
Ämnena framställs via en Knoevenagel-kondensering av en tiohydantoin-fenylalanin-imin med olika aldehyder , vilket ger en blandning av E- och Z - isomerer . De aktiva föreningarna är E -formerna.