Elektrofil fluorering

Elektrofil fluorering är kombinationen av en kolcentrerad nukleofil med en elektrofil källa av fluor för att ge organofluorföreningar . Även om elementärt fluor och reagens som innehåller en syre-fluorbindning kan användas för detta ändamål, har de till stor del ersatts av reagens som innehåller en kväve-fluorbindning.

Elektrofil fluorering erbjuder ett alternativ till nukleofila fluoreringsmetoder som använder alkali- eller ammoniumfluorider och metoder som använder svavelfluorider för framställning av organofluorföreningar. Utveckling av elektrofila fluoreringsreagenser har alltid fokuserat på att ta bort elektrontätheten från atomen bunden till fluor; emellertid har föreningar som innehåller kväve-fluorbindningar visat sig vara de mest ekonomiska, stabila och säkra elektrofila fluoreringsmedlen. Elektrofila NF-reagens är antingen neutrala eller katjoniska och kan ha antingen sp 2 - eller sp 3 -hybridiserat kväve. Även om den exakta mekanismen för elektrofil fluorering för närvarande är oklar, har mycket effektiva och stereoselektiva metoder utvecklats.

EFGen.png

Några vanliga fluoreringsmedel som används för organisk syntes är N -fluoro- o -bensendisulfonimid (NFOBS), N -fluorbensensulfonimid (NFSI) och Selectfluor .

EFGen2.png

Mekanism och stereokemi

Rådande mekanism

Mekanismen för elektrofil fluorering är fortfarande kontroversiell. Frågan är om reaktionen fortskrider via en SN 2- eller en-elektronöverföringsprocess (SET). Till stöd för S N 2 -mekanismen ger aryl Grignard-reagenser och aryllitium liknande utbyten av fluorbensen i kombination med N -fluoro- o -bensendisulfonimid (NFOBS), även om tendenserna hos dessa reagenser att delta i SET-processer skiljer sig avsevärt. Dessutom gav radikalsondsexperiment med 5-hexenyl- och cyklopropylenoletrar inga omarrangerade produkter. På senare tid har kinetiska studier på elektrofil fluorering av en serie 1,3-dikarbonylderivat med en rad NF-reagenser antytt att S N 2 -mekanismen är mer sannolikt genom Eyring- och Hammett -studier.

EFMech1.png

Å andra sidan förutsägs livslängden för radikaler i SET-processen vara fyra storleksordningar kortare än detektionsgränsen för även de mest känsliga av radikala sonder. Det har postulerats att efter elektronöverföring sker omedelbar rekombination av fluorradikalen med alkylradikalen.

EFMech2.png

Stereoselektiva varianter

Stereoselektiva fluoreringar kan vara antingen diastereoselektiva eller enantioselektiva. Diastereoselektiva metoder har fokuserat på användningen av kirala hjälpämnen på det nukleofila substratet. För fluorering av karbonylföreningar har kirala oxazolidinoner använts med framgång.

EFStereo3.png

Tandemkonjugataddition som inkorporerar en kiral nukleofil har använts för att syntetisera β-amino-a-fluoroestrar i kiral, icke-racemisk form.

EFStereo1.png

Enantioselektiva metoder använder stökiometriska mängder av kirala fluoreringsmedel. N- fluorammoniumsalter av cinchona-alkaloider representerar teknikens ståndpunkt för reaktioner av denna typ. Dessutom syntetiseras dessa reagens lätt från Selectfluor och moderalkaloiderna.

EFStereo2.png

Omfattning och begränsningar

Fluorerande reagenser

Elektrofila NF-fluoreringsreagenser innehåller elektronbortdragande grupper fästa till kväve för att minska elektrondensiteten på fluor. Även om N -fluorsulfonamider är ganska svaga fluoreringsreagens, är N - fluorsulfonimider , såsom N -fluorbensensulfonimid (NFSI), mycket effektiva och i vanlig användning. N -fluoro-o-bensendisulfonimid (NFOBS) syntetiseras från disulfonsyran.

EFScope1.png

Användningen av salter av katjoniskt kväve ökar hastigheten och utbytet av elektrofil fluorering, eftersom det katjoniska kvävet avlägsnar elektrontätheten från fluor. N-fluorpyridiniumjoner och iminiumjoner kan också användas som elektrofila fluoreringsreagens. Motanjonerna av dessa salter, även om de inte är direkt involverade i överföringen av fluor till substratet, påverkar reaktiviteten på subtila sätt och kan justeras med en mängd olika metoder.

EFScope2.png

De mest syntetiskt användbara ammoniumsalterna är de substituerade DABCO-bis(ammonium)jonerna, inklusive Selectfluor . Dessa kan lätt syntetiseras genom alkylering följt av fluorering. Difluorversionen, som till en början kan verka mer användbar, levererar bara en enda fluoratom.

EFScope3.png

Mer specialiserade elektrofila fluoreringsreagens, såsom neutrala heterocykler som innehåller N–F-bindningar, är användbara för fluorering av ett begränsat antal substrat.

Nukleofila substrat

Enkla fluoreringar av alkener ger ofta komplexa blandningar av produkter. Samfluorering i närvaro av en nukleofil fortskrider emellertid rent för att ge vicinala alkoxifluorider. Alkyner är inte fluorerade med NF-reagens. Ett anjoniskt ytaktivt ämne användes för att underlätta kontakt mellan vattenhaltig Selectfluor och alkenen.

EFScope4.png

Fluorering av elektronrika aromatiska föreningar ger arylfluorider. De två vanligaste problemen i denna klass av reaktioner är låg orto / para- selektivitet och dearomatisering (det senare är ett särskilt betydande problem för fenoler).

EFScope5.png

Enoletrar och glykaler är tillräckligt nukleofila för att fluoreras av Selectfluor. I likhet med andra alkener kan kohalogenering åstadkommas antingen genom isolering av den intermediära addukten och reaktion med en nukleofil eller direkt förskjutning av DABCO in situ . Enoler kan fluoreras enantioselektivt (se ovan) i närvaro av ett kiralt fluoreringsmedel.

EFScope6.png

Metallenolater är kompatibla med många fluorerande reagens, inklusive NFSI, NFOBS och sulfonamider. Det specialiserade reagenset 2-fluoro-3,3-dimetyl-2,3-dihydrobenso[ d ]isotiazol-1,1-dioxid ger emellertid genomgående bättre utbyten av monofluorerade karbonylföreningar i reaktioner med litiumenolater. Andra metallenolater gav stora mängder difluorerade produkter.

EFScope7.png

Jämförelse med andra metoder

Även om användningen av molekylärt fluor som en elektrofil fluorkälla ofta är den billigaste och mest direkta metoden, bildar F 2 ofta radikaler och reagerar med CH-bindningar utan selektivitet. Protonkällor eller Lewis-syror krävs för att undertrycka radikalbildning, och även när dessa reagens är närvarande, reagerar endast vissa substrat med hög selektivitet. Hantering av gasformig F 2 kräver extremt specialiserad och kostsam utrustning.

EFAlt1.png

Reagens som innehåller OF-bindningar, såsom CF3OF, tenderar att vara mer selektiva för monofluorering än NF-reagensen. Emellertid har svårigheter förknippade med hantering och deras extrema oxiderande kraft lett till att de ersatts med NF-reagens.

EFAlt2.png

Xenon-di-, tetra- och hexafluorid är selektiva monofluorerande reagens. Deras instabilitet och höga kostnad har dock gjort dem mindre populära än de kvävehaltiga fluoreringsmedlen.

EFAlt3.png

Typiska förhållanden

Även om fluorering som använder NF-reagens inte använder molekylärt fluor direkt, framställs de nästan universellt från F2 . Korrekt hantering av F 2 kräver stor försiktighet och speciell utrustning. Poly(tetrafluoreten) ( PTFE , även känd som Teflon) reaktionskärl används framför rostfritt stål eller glas för reaktioner som involverar molekylärt fluor. F2 -blandningar med N2 eller He är kommersiellt tillgängliga och hjälper till att kontrollera hastigheten för leverans av fluor. Temperaturerna bör hållas låga och införandet av fluor långsamt för att förhindra fria radikaler.

Se även

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Electrophilic_fluorination&oldid=1017365296 "