Dubbelt oxidas 1

DUOX1-
identifierare
	, LNOX1, NOXEF1, THOX1, dubbel oxidas 1
Externa ID:n
Genplacering ( Human ) Chr. Band Start Slutet
Genplacering ( Mus ) Chr. Band Start Slutet
RNA uttrycksmönster Bgee Mänsklig Mus (ortolog) BioGPS
Genontologi Molekylär funktion Cellkomponent Biologisk process Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer Arter Mänsklig Mus Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (protein) Plats (UCSC) PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Dual oxidase 1 , även känd som DUOX1 eller ThOX1 (för sköldkörteloxidas ), är ett enzym som hos människor kodas av DUOX1 - genen . DUOX1 identifierades först i däggdjurssköldkörteln. Hos människor finns två isoformer; hDUOX1 och hDUOX2 . Human DUOX-proteinlokalisering är inte exklusiv för sköldkörtelvävnad; hDUOX1 är framträdande i luftvägsepitelceller och hDUOX2 i spottkörtlar och mag-tarmkanalen.

Fungera

Undersökningar av reaktiva syrearter ( ROS ) i biologiska system har tills nyligen fokuserat på karakterisering av fagocytiska cellprocesser. Det är nu väl accepterat att produktionen av sådana arter inte är begränsad till fagocytiska celler och kan ske i eukaryota, icke-fagocytiska celltyper via NADPH-oxidas (NOX) eller dubbeloxidas (DUOX). Denna nya familj av proteiner, benämnd NOX/DUOX-familjen eller NOX-familjen av NADPH-oxidaser, består av homologer till den katalytiska delen av fagocytiskt NADPH-oxidas, gp91 ^phox . Medlemmar av NOX/DUOX-familjen har hittats i hela eukaryota arter, inklusive ryggradslösa djur, insekter, nematoder, svampar, amöbor, alger och växter (finns inte i prokaryoter). Dessa enzymer visar tydligt reglerad produktion av ROS som sin enda funktion. Genetiska analyser har implicerat NOX/DUOX-härlett ROS i biologiska roller och patologiska tillstånd, inklusive hypertoni (NOX1), medfödd immunitet (NOX2/DUOX), otoconiabildning i innerörat (NOX3) och sköldkörtelhormonbiosyntes (DUOX1/2). Familjen har för närvarande sju medlemmar inklusive NOX1 , NOX2 (tidigare känd som gp91 ^phox ), NOX3 , NOX4 , NOX5 , DUOX1 (detta enzym) och DUOX2 .

Den nuvarande modellen för ROS-generering av C. elegans DUOX1 (CeDUOX1) föreslår att superoxid genereras genom reduktion av syre med två elektroner extraherade från oxidation av NADPH vid den C-terminala NADPH-oxidasdomänen. Denna instabila superoxid, genererad vid den extracellulära ytan, kan snabbt omvandlas till väteperoxid och användas av den N-terminala peroxidasdomänen för att underlätta tyrosintvärbindning. Denna modell för CeDUOX1-aktivitet stöddes nyligen av en studie av två punktmutationer lokaliserade inom peroxidasdomänen av CeDUOX1; G246D och D392N. Båda mutationerna resulterar i en blåsbildande nagelbandsfenotyp, som är ett resultat av förlusten av tyrosintvärbindningsaktivitet. Ingen av mutanterna visar en signifikant minskning av ROS-produktion. Dessa resultat tyder på att denna peroxidasliknande region är direkt involverad i enzymatisk tyrosintvärbindning, men inte ansvarig för ROS-produktion.

Strukturera

Dubbla oxidaser kännetecknas av en definierande N-terminal , extracellulär domän som uppvisar avsevärd sekvensidentitet med däggdjursperoxidaserna, ett transmembransegment (TM) fäst till en EF-hand kalciumbindande cytosolisk region och en NOX2 homolog struktur (sex TM:er bundna till NADPH oxidas). Topologiska studier placerar denna peroxidasdomän på motsatt sida av membranet från NADPH-oxidasdomänen.

hDUOX1 och hDUOX2 är 83% homologa, ~190 kDa i storlek (efter omfattande glykosylering som bidrar med ~30 kDa i massa), och kräver mognadsfaktorer (DUOXA1 och DUOXA2) för att uppnå heterologt uttryck i fullängds aktiv form. Mogna DUOX- enzymer producerar _{H2O2 ;} denna aktivitet regleras av Ca ²⁺ koncentration genom utlöst dissociation av NOXA1 och möjligen andra ännu oidentifierade interagerande proteiner. När sekvensanpassningar utfördes mot andra däggdjursperoxidaser, konserverades inte histidinresterna som var ansvariga för hemkoordination. På grund av denna kritiska skillnad har mycket spekulationer kring funktionen av DUOX-peroxidasdomänen(er). Förslag på funktionalitet inkluderar: superoxiddismutasaktivitet istället för peroxidasaktivitet; en ny peroxidasmekanism; ett protein-protein eller Ca2 ⁺ -inducerad konformationsförändring som därefter tillåter hembindning för peroxidasaktivitet; eller helt enkelt inaktivitet, som en rudimentiell domän.

Nyligen genomförda in vitro- undersökningar av förmågan hos DUOX1-domänen att fungera som ett peroxidas visade att cellysat från peroxidasexpression i C. elegans och E. coli hade tyrosintvärbindande aktivitet. Ytterligare in vitro- studier av humant DUOX1 (hDUOX1 _1-593 ) och C. elegans DUOX1 (CeDUOX1 _1-589 ) möjliggjordes genom uttryck och rening via ett bakulovirussystem. Utvärdering av dessa proteiner visade att den isolerade hDUOXl _1-593 inte binder hem och inte har någon inneboende peroxidasaktivitet. Däremot binder CeDUOX1 _1-589 hem kovalent och uppvisar en blygsam peroxidasaktivitet, men oxiderar inte bromidjon. Överraskande nog verkar hemen ha två kovalenta länkar till C. elegans -proteinet trots frånvaron av en andra konserverad karboxylgrupp i det aktiva stället.

Två alternativt splitsade transkriptvarianter som kodar för samma protein har beskrivits för denna gen.

Vidare läsning

•    Lambeth JD (2002). "Nox/Duox-familjen av nikotinamidadenindinukleotid(fosfat)oxidaser". Curr. Opin. Hematol . 9 (1): 11–7. doi : 10.1097/00062752-200201000-00003 . PMID 11753072 . S2CID 29968089 .
•   Dupuy C, Ohayon R, Valent A, Noël-Hudson MS, Dème D, Virion A (2000). "Rening av ett nytt flavoprotein involverat i sköldkörtelns NADPH-oxidas. Kloning av gris- och mänskliga cdnas" . J. Biol. Chem . 274 (52): 37265–9. doi : 10.1074/jbc.274.52.37265 . PMID 10601291 .
•    De Deken X, Wang D, Many MC, Costagliola S, Libert F, Vassart G, Dumont JE, Miot F (2000). av två mänskliga sköldkörtel-cDNA som kodar för nya medlemmar av NADPH Oxidase Family.pdf "Klonning av två humana sköldkörtel-cDNA som kodar för nya medlemmar av NADPH-oxidasfamiljen" (PDF ) . J. Biol. Chem . 275 (30): 23227–33. doi : 10.1074/jbc.M000916200 . PMID 10806195 . S2CID 19424568 . {{ citera journal }} : Kontrollera |url= värde ( hjälp )
•   Caillou B, Dupuy C, Lacroix L, Nocera M, Talbot M, Ohayon R, Dème D, Bidart JM, Schlumberger M, Virion A (2001). "Uttryck av gener och proteiner för reducerad nikotinamidadenindinukleotidfosfatoxidas (ThoX, LNOX, Duox) i mänskliga sköldkörtelvävnader" . J. Clin. Endokrinol. Metab . 86 (7): 3351–8. doi : 10.1210/jcem.86.7.7646 . PMID 11443211 .
•   De Deken X, Wang D, Dumont JE, Miot F (2002). av ThOX-proteiner som komponenter i sköldkörtelns H2O2-genererande system.pdf "Karakterisering av ThOX-proteiner som komponenter i det sköldkörtelgenererande H(2)O(2)-systemet" (PDF ) . Exp. Cell Res . 273 (2): 187–96. doi : 10.1006/excr.2001.5444 . PMID 11822874 . {{ citera journal }} : Kontrollera |url= värde ( hjälp )
•   Kalinina N, Agrotis A, Tararak E, Antropova Y, Kanellakis P, Ilyinskaya O, Quinn MT, Smirnov V, Bobik A (2002). "Cytokrom b558-beroende NAD(P)H-oxidas-phox-enheter i glatt muskulatur och makrofager av aterosklerotiska lesioner" . Åderförkalkning. Thromb. Vasc. Biol . 22 (12): 2037–43. doi : 10.1161/01.ATV.0000040222.02255.0F . PMID 12482831 .
•    Geiszt M, Witta J, Baffi J, Lekstrom K, Leto TL (2003). "Dubbla oxidaser representerar nya väteperoxidkällor som stödjer värdförsvaret på slemhinnan". FASEB J . 17 (11): 1502–4. doi : 10.1096/fj.02-1104fje . PMID 12824283 . S2CID 2187431 .
•    Pachucki J, Wang D, Christophe D, Miot F (2004). "Strukturell och funktionell karakterisering av de två mänskliga ThOX/Duox-generna och deras 5'-flankerande regioner". Mol. Cell. Endokrinol . 214 (1–2): 53–62. doi : 10.1016/j.mce.2003.11.026 . PMID 15062544 . S2CID 13241525 .
•   Schwarzer C, Machen TE, Illek B, Fischer H (2004). "NADPH-oxidasberoende syraproduktion i luftvägsepitelceller" . J. Biol. Chem . 279 (35): 36454–61. doi : 10.1074/jbc.M404983200 . PMID 15210697 .
•   Wang D, De Deken X, Milenkovic M, Song Y, Pirson I, Dumont JE, Miot F (2005). "Identifiering av en ny partner till duox: EFP1, ett tioredoxinrelaterat protein" . J. Biol. Chem . 280 (4): 3096–103. doi : 10.1074/jbc.M407709200 . PMID 15561711 .
•    Shao MX, Nadel JA (2005). "Dubbelt oxidas 1-beroende MUC5AC-mucinuttryck i odlade humana luftvägsepitelceller" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 102 (3): 767–72. Bibcode : 2005PNAS..102..767S . doi : 10.1073/pnas.0408932102 . PMC 545521 . PMID 15640347 .
•   Forteza R, Salathe M, Miot F, Forteza R, Conner GE (2005). "Reglad väteperoxidproduktion av Duox i mänskliga luftvägsepitelceller". Am. J. Respir. Cell Mol. Biol . 32 (5): 462–9. doi : 10.1165/rcmb.2004-0302OC . PMID 15677770 .
•   Ameziane-El-Hassani R, Morand S, Boucher JL, Frapart YM, Apostolou D, Agnandji D, Gnidehou S, Ohayon R, Noël-Hudson MS, Francon J, Lalaoui K, Virion A, Dupuy C (2005). "Dubbel oxidas-2 har en inneboende Ca2+-beroende H2O2-genererande aktivitet" . J. Biol. Chem . 280 (34): 30046–54. doi : 10.1074/jbc.M500516200 . PMID 15972824 .
•    Harper RW, Xu C, Eiserich JP, Chen Y, Kao CY, Thai P, Setiadi H, Wu R (2005). "Differentiell reglering av dubbla NADPH-oxidaser/peroxidaser, Duox1 och Duox2, av Th1- och Th2-cytokiner i epitel i luftvägarna" . FEBS Lett . 579 (21): 4911–7. doi : 10.1016/j.febslet.2005.08.002 . PMID 16111680 . S2CID 34266530 .