Dextran läkemedelstillförselsystem

Kemisk struktur av dextran

Dextran-läkemedelstillförselsystem involverar användningen av den naturliga glukospolymeren dextran i tillämpningar som en prodrug , nanopartikel , mikrosfär , micell och hydrogelläkemedelsbärare inom området riktad och kontrollerad läkemedelsleverans . Enligt flera in vitro- och djurforskningsstudier minskar dextranbärare toxicitet utanför platsen och förbättrar den lokala läkemedelskoncentrationen vid målvävnaden. Denna teknologi har betydande implikationer som en potentiell strategi för att leverera terapeutika för att behandla cancer, hjärt-kärlsjukdomar, lungsjukdomar, skelettsjukdomar, leversjukdomar, kolonsjukdomar, infektioner och HIV.

Även om det finns många av FDA godkända naturliga polymerbaserade läkemedelsbärare tillgängliga för klinisk användning, har dextran inte lyckats få några kliniska tillämpningar. Forskning måste ta itu med flera utmaningar och hinder förknippade med dextran innan det kan bli en livskraftig, kliniskt godkänd läkemedelsleveransstrategi.

Karakterisering

Dextran har många gynnsamma egenskaper som gör det till en idealisk kandidat för tillämpningar som läkemedelslevereringssystem. Som en naturlig polymer är dextran biokompatibelt och biologiskt nedbrytbart i människokroppen. Dextran kan också modifieras kemiskt för att producera derivat till en låg kostnad, vilket kan hantera några av de oönskade egenskaperna inklusive dess låga mekaniska styrka och okontrollerbara hydratiseringshastighet [4]. Denna naturliga glukospolymer har utmärkt vattenlöslighet och förlängd cirkulation i blodet.

Dextran prodrug

Dextran prodrugs är kemiskt kopplade läkemedels-polymerkomplex i vilka enzymatiska processer och hydrolys in vivo gör att läkemedlet blir farmakologiskt aktivt. Terapeutiska medel kan kopplas till dextran via en esterbindning som kan hydrolyseras långsamt av esteraser för att producera fördröjd, stabil läkemedelsfrisättning. Läkemedel-dextrankomplex kan också bildas genom kemisk koppling genom en amidbindning, som hydrolyseras av amidas. Prodrugs kopplade av amidbindningar ger mycket långsammare läkemedelsfrisättning än av esterbindningar. Bärnstenssyra- och glutarsyrakarboxylgrupper, aminosyror, pH- och reduktivitetskänsliga disulfidbindningar och klickkemi är också metoder för att koppla läkemedel till dextran.

Dextran prodrug applikationer

Dessa läkemedelspolymerkomplex har fördelar såsom längre läkemedelshalveringstid och förbättrad riktad läkemedelsleverans. Dextran prodrugs har potentiella tillämpningar vid behandling av leversjukdomar, lungsjukdomar, kolonsjukdomar och cancer.

Dextran nanopartiklar

Dextran-nanopartiklar är partiklar i storleken 1-100 nm med förmåga att inkapsla läkemedel. Den höga ytan av dessa nanopartiklar gör att fler läkemedel kan laddas och kapslas in, vilket leder till högre läkemedelskoncentrationer på målplatsen. Den lilla storleken på dessa partiklar uppmuntrar också cellulärt upptag, vilket gör dextran-nanopartiklar till ett potentiellt effektivt läkemedelsleveranssystem för att rikta in sig på tumörceller.

Dextranbelagda nanopartiklar

Läkemedelsladdade dextrannanopartiklar

Dextran har indirekta tillämpningar i nanopartiklar som beläggning. Järnoxidnanopartiklar belagda med dextran kan laddas med mikroRNA miR-29a för att selektivt rikta in sig på bröstcancerceller och nedreglera anti-apoptotiska gener som leder till framgångsrik bröstcancerbehandling. Dextranbelagda nanopartiklar av järnoxid laddade med heparinasliknande antisens-nukleinsyra riktar sig effektivt mot livmodercancerceller och hämmar tumörtillväxt. Supermagnetiska nanosfärer som består av järnoxid belagd med dextran kan laddas med doxorubicin för att effektivt rikta in sig på tumörceller och begränsa toxicitet utanför platsen. Magnetiska nanopartiklar av guld belagda med dextran kan effektivt rikta in sig på önskade vävnadsplatser med hjälp av ett externt applicerat magnetfält. Dextranbeläggningar kan ytterligare förbättra förmågan att målinrikta läkemedel för andra typer av nanopartiklar.

Dextrankonjugat nanopartiklar

Dextrankonjugat används också i nanopartikelläkemedelstillförselsystemformuleringar. Nanopartiklar komposterade av dextran och stearinsyra med en polyetylenglykol (PEG) beläggning kan laddas med antivirala läkemedel och effektivt internaliseras av celler. Detta nanosystem har fördelarna att det ger skydd mot immunsvar och ger stabilitet åt det inkapslade läkemedlet. Denna teknik har tillämpningar vid behandling av HIV och AIDS. Dextran kan ympas med folsyra för att utveckla doxorubicin-laddade nanopartiklar. Dextran-folsyra nanopartiklar riktar sig effektivt mot tumörer, minskar toxicitet utanför platsen och förlänger blodcirkulationen. Dextran-sperminnanopartiklar laddade med doxorubicin kan uppnå målinriktad och varaktig frisättning av läkemedel i tumörer.

Dextran nanopartikelapplikationer

Dextran-nanopartiklar har fördelar som ökad läkemedelsladdningskapacitet, förbättrat cellulärt upptag, minskad toxicitet utanför platsen och ökade lokala läkemedelskoncentrationer vid målvävnadsplatsen. Den aktuella forskningen indikerar att dextran-nanopartiklar potentiellt kan ha tillämpningar vid leverans av antitumörläkemedel.

Dextran mikrosfärer

Dextran mikrosfärer är 1 till 250 mikrometer stora polymerpartiklar som kan kapsla in läkemedel. Mikrosfärer sammansatta av dextran har flera fördelar som läkemedelstillförselsystem inklusive kontrollerad läkemedelsfrisättning, lokaliserad läkemedelskoncentration och minskade biverkningar. Kontrollerad läkemedelsfrisättning av dessa dextranmikropartiklar uppnås genom nedbrytning, vilket är nedbrytningen av kemiska bindningar i molekylstrukturen i det polymera nätverket. Dextranmikrosfärer formuleras i många former inklusive nativt dextran, dextran som tvärbindare, dextrankonjugat och kemiskt modifierat dextran.

Dextran mikrosfärer

Dextran kan användas som ett fristående material i mikrosfärer. Dextran-mikrosfärer kan ge kontrollerad läkemedelsfrisättning i mag- och tarm-pH-miljöer, vilket är idealiskt för inriktning av tjocktarmen.

Dextran-tvärbundna mikrosfärer

En tillämpning av glukospolymerdextran i mikrosfärkompositioner är som ett tvärbindningsmedel. Dextran och oxiderat dextran kan användas för att tvärbinda gelatinmikrosfärer för att minska gelatinupplösningen, vilket saktar ned läkemedlets frisättningshastighet. Dessa dextran/gelatinmikrosfärer kan användas för att ge långsam frisättning av TRAPP-Br, som är ett cancerläkemedel. Hydrogelmikrosfärer syntetiserade genom att använda poröst kitosanpolyelektrolytkomplex med dextransulfat som tvärbindare kan leverera hydrofoba läkemedel till tarmarna med hög effektivitet.

Dextrankonjugerade mikrosfärer

Dextran kan konjugeras med andra material för att syntetisera mikrosfärer. Dextran ympat med PLGA bildar mikrosfärer som kan ge effektiv tillförsel av insulin till diabetespatienter. Dextran/kitosan-mikrosfärer levererar effektivt rekombinant benmorfogent protein (rhBMP-2) för behandling av bensjukdomar.

Kemiskt modifierade dextranmikrosfärer

Mikrosfärer kan också utvecklas genom att kemiskt modifiera dextran. Aceterat dextran kan modifieras med amingrupper och ympas med heparin för att bilda mikrosfärer som tillhandahåller protaminstimulerad, riktad läkemedelsfrisättning för leverans av terapeutika för att behandla hjärt-kärlsjukdomar. Dextran modifierad med en oktylgrupp skapar mikrosfärer som ger förlängd frisättning av doxorubicin, som är ett antitumörläkemedel.

Dextran mikrosfärapplikationer

Dextranbaserade mikrosfärer kan kapsla in en mängd olika läkemedel och tillhandahålla terapeutisk leverans vid behandling av sjukdomar såsom cancer, kolonsjukdomar, skelettsjukdomar och hjärt-kärlsjukdomar.

Dextran miceller

Läkemedelsladdad dextranmicell

Dextran-miceller är amfifila polymerpartiklar med en storlek på 10 till 100 nm, vilka har fördelarna att de undviker läkemedelsavskiljning från njurarna och färdas genom blodkärl. Kärnan i dessa miceller är hydrofoba, vilket möjliggör laddning av hydrofoba läkemedel i micellen. Det yttre skalet på partiklarna är hydrofilt, vilket möjliggör långa cirkulationstider i blodet. Dextran kan konjugeras med andra material för att bilda polymera miceller inklusive stearinsyra och kolesterol för att ytterligare förbättra fördröjd frisättning av det laddade hydrofoba läkemedlet. Micellernas storlek kan kontrolleras genom att ändra förhållandet mellan stearinsyra och dextran. Dextranmiceller kan också bildas från konjugering med polykaprolakton , folsyra , retinsyra och PLGA .

Stimuli-responsiva dextranmiceller

Dextranmiceller kan syntetiseras och modifieras för att vara stimuli-känsliga. Dessa stimuli inkluderar pH, temperatur och redoxförhållanden. Miceller sammansatta av dextran ympad med deoxicholsyra eller polykaprolakton via en disulfidbindning är känsliga för en redoxmiljö. Dextranmiceller konjugerade med kolesterol uppvisar pH-känslighet när de modifieras med histidin. Dextran-bensimidazolkonjugatmiceller uppvisar också pH-känslighet. När de polymera micellerna möter dessa stimuli utlöses frisättning av läkemedlet från den hydrofoba kärnan av olika mekanismer beroende på stimuli och det konjugerade materialet. Stimuli-responsiva dextranympade miceller minskar läkemedelstoxicitet utanför platsen och ökar lokaliserad läkemedelskoncentration på målstället.

Dextran micelle applikationer

Dextranmiceller och dextransampolymermiceller kan laddas med en mängd olika hydrofoba läkemedel såsom doxorubicin, rapamycin och paklitaxel, vilket indikerar en betydande tillämpning vid leverans av anti-cancerläkemedel.

Dextranhydrogeler

Läkemedelsladdad dextran tvärbunden hydrogel

Dextranhydrogeler och dextrankonjugathydrogeler är kraftigt tvärbundna polymera nätverk som har en stark affinitet för vatten. Dessa geler har mjuka, elastiska fysikaliska egenskaper och är biokompatibla och biologiskt nedbrytbara. Dextranhydrogeler har också visat sig vara stabila och säkra in vivo . Glukosbaserade polymera geler har fördelen av att kunna modifieras kemiskt eller fysiskt för att förbättra riktad läkemedelsleverans. Svullnad är en mekanism genom vilken läkemedel frigörs från dextranhydrogelerna. Svullnad kan minskas genom att öka molekylvikten för dextran, vilket leder till en långsammare läkemedelsdiffusionshastighet ut ur hydrogelen. Svullnad kan också minskas genom att öka mängden av de konjugerade arterna och införa etanol under tvärbindningsreaktionen. Nedbrytning av kemiska bindningar i dextranhydrogelerna är en annan mekanism genom vilken läkemedel frigörs från polymermatriserna. En ökning av nedbrytningen av dextranhydrogelen leder till en ökning av läkemedelsfrisättningshastigheten. Nedbrytning av dextranhydrogeler orsakas specifikt av dextranaser, som är mikrobiella enzymer som oftast finns i tjocktarmen.

Dextran hydrogel kolon-targeting

Kolon är ett idealiskt mål för dextranhydrogel-läkemedelstillförselsystem på grund av närvaron av dextranaser. Dextran kan tvärbindas med diisocyanat för att bilda en hydrogel som kan laddas med hydrokortison för att behandla svullnad eller inflammation i tjocktarmen. Hydrogeler kan också syntetiseras från tvärbindning av epiklorhydrin (ECH) med dextran. Dextran-ECH-hydrogeler kan laddas med laxkalcitonin (sCT) för att behandla bensjukdomar. Dextran-ECH-hydrogeler laddade med sCT uppnådde jämförbara frisättningshastigheter med andra polymera hydrogeler i tjocktarmen.

Andra målinriktade dextranhydrogelställen

Dextrankonjugathydrogeler kan också rikta in sig på andra önskvärda ställen. Paklitaxel-laddade dextran-sericinhydrogeler kan effektivt rikta tumörtillväxt hos möss. Hydrogeler sammansatta av translokatorproteinligander (TSPO) konjugerade till dextran har potential att inducera apoptos i tumörceller via TSPO-receptorn på mitokondrierna. Dextran/polyakrylamidhydrogeler med kovalent bundna silvernanopartiklar kan effektivt frigöra ornidazol för att behandla infektioner. Dextran konjugerat med oligolaktidkedjor genom en disulfidbindning kan bilda hydrogeler som har potentiella tillämpningar i läkemedelsavgivningssystem för cancerbehandling. Dextranhydrogeler som frigör läkemedel som svar på ett externt elektriskt fält kan också syntetiseras.

Dextran hydrogel applikationer

Dextranhydrogel och dextrankonjugathydrogelläkemedelstillförselsystem har en mängd olika tillämpningar. Dessa geler kan användas för att frigöra läkemedel för att behandla cancer, svullnad, inflammation, skelettsjukdomar och infektioner.

Klinisk översättning

Dextran har ännu inte godkänts för någon klinisk användning vid läkemedelsleverans på grund av en mängd olika begränsningar inklusive heterogenitet, oönskade biverkningar och okända biologiska vägar. Förändringar i molekylvikten för dextran har visat sig förändra biologisk aktivitet, vilket indikerar ett behov av separations- och reningsprocesser för att säkerställa batchhomogenitet. Dextran, även om det anses vara relativt säkert och icke-toxiskt in vivo , uppvisar några få biverkningar, varvid de mest anmärkningsvärda är trombocytopeni och levertoxicitet. De exakta biologiska mekanismerna genom vilka dextranbaserade läkemedelstillförselsystem verkar på läkemedelsmålet måste också belysas. Dextranbaserade läkemedelstillförselsystem har en enorm potential för klinisk användning vid behandling av en mängd olika sjukdomstillstånd.