DAZ-proteinfamiljen

Proteinfamiljen DAZ (Deleted in AZoospermia ) är en grupp av tre mycket konserverade RNA-bindande proteiner som är viktiga i gametogenes och meios . Därför mutationer i generna som kodar för DAZ-proteinerna få skadliga konsekvenser för fertiliteten.

De tre medlemmarna i DAZ-proteinfamiljen inkluderar BOULE (BOLL), DAZL (DAZLA) och DAZ ( DAZ1 , DAZ2 , DAZ3 och DAZ4). DAZ1 finns på Y-kromosomen hos högre primater och är viktig för spermatogenesen . BOULE och DAZL är viktiga för både oogenes och spermatogenes. BOULE och DAZL finns båda på autosomer som enstaka kopior. DAZ finns dock endast med flera kopior i Y-kromosomen . BOULE finns från ryggradslösa djur , DAZL är från ryggradsdjur och DAZ finns från primater .

Upptäckt

Varje DAZ-proteinfamiljemedlem upptäcktes individuellt under en tidsperiod av olika forskargrupper. BOULE identifierades först i Drosophila , med homologer som hittades i andra organismer, från havsanemon till människor , DAZL tros ha kommit från BOULE genom en genduplicering och upptäcktes först i möss, men finns i alla ryggradsdjur , och Y-kromosomal DAZ-gen hittades först hos infertila män, men finns också hos apor och apor från den gamla världen . DAZ uppstod under primats evolution genom (i) transposition (flyttning) från den autosomala genen till Y-kromosomen, (ii) avlägsnande av oönskade delar av exoner inom den transponerade genen och (iii) amplifiering (gör flera kopior) av den modifierade genen.

Handlingsmekanism

DAZ-familjen av proteiner har flera verkningsmekanismer med varierande regulatoriska effekter på translation. Proteinerna utövar sin verkan på mål-mRNA genom att binda olika 3'-UTR-sekvenser via deras konserverade RNA-igenkänningsmotiv. DAZL, som binder GUU-sekvensen av mål-mRNA, interagerar med poly(A)-bindande proteiner (PABP) för att initiera translation. PABP binder följaktligen till poly(A)-svansarna av mål-mRNA och gör att 5'-änden viks över, vilket bringar den i omedelbar närhet av 3'-änden. Detta underlättar rekryteringen av ribosomala enheter och därmed initieringen av translation. Detta är en viktig funktion för DAZL eftersom många mRNA i könsceller har korta pol(A)-svansar och därför inte skulle rekryteras för translation utan hjälp av DAZL.

DAZ och DAZL interagerar också med det translationellt repressiva RNA-bindande proteinet PUM2 från Pumilio RBP-familjen. PUM2 interagerar med både de konserverade RRM- och DAZ-regionerna för att bilda ett komplex som kan interagera med andra mRNA för att reglera deras translation. Även om mekanismen för detta komplex inte är helt klarlagd, tros det att på grund av den inhiberande rollen av oberoende PUM2 kommer kombinationen av både DAZ/DAZL och PUM2 att utöva liknande repressiva effekter.

Familjeegenskaper

DAZ-familjen av proteiner är mRNA-translationsregulatorer med ett karakteristiskt igenkänningsmotiv för att binda mål-mRNA och en sekvens av 24 aminosyror som är karakteristisk för familjen, kallade DAZ-repeteringar. Den karakteristiska strukturen för proteinfamiljen är en enda RRM-liknande RNA-bindande domän vid N-terminalen (aminoterminalen) och aminosyraupprepningar i C-terminalen (karboxiterminalen). DAZ-proteinfamiljen är ett av få exempel på ett vävnadsspecifikt RNA-bindande protein som fungerar som en utvecklingsregulator. Hos möss och människor är DAZ-protein ojämnt fördelat i cytoplasman hos pre-meiotiska könsceller på grund av dess oligomerisering med sig själv. Det finns dock för närvarande inga relevanta data för DAZL och BOULE. Ingen av familjemedlemmarna finns i växter eller svampar, vilket tyder på att DAZ-familjen är en djurspecifik familj av reproduktionsgener.

Bevarande bland arter

Uttrycket av DAZ-proteiner varierar mellan arterna men uttrycks huvudsakligen i Primordial Germ Cells (PGC). En DAZ-homolog uttrycks i nästan alla stadier av spermatogenes , från PGC till mogna spermier. Bevarandet av gener i familjen DAZ bland olika arter, från encelliga organismer till människor, indikerar deras viktiga roll i fertiliteten. Mer exakt är DAZ endast närvarande i högre primater, utan att några homologer finns närvarande i encelliga organismer, medan BOULE finns i arter som sträcker sig från havsanemoner till människor och DAZL är bevarad bland ryggradsdjur . BOULE var den första genen som har sitt ursprung, medan DAZ utvecklades från DAZL under primatutveckling, vilket resulterade i 90% likhet hos människor.

Klinisk signifikans

orsakas 50 % av infertilitetsproblemen av män, och av detta utgör genetiska deletioner i Y-kromosomen mycket av denna majoritet, eftersom endast män har Y-kromosomen. DAZ-genen finns på Y-kromosomen och deletion av denna gen har direkt visats som en huvudorsak till infertilitet. Detta orsakar ingen spermiecell som finns i sperma och det kallas azoospermi . En DAZ- homolog uttrycks i nästan alla stadier av spermatogenes, från primordiala könsceller (PGC) till mogna spermier.

DAZ är inte absolut nödvändigt för spermatogenes eftersom vissa DAZ-borttagna män fortfarande kan skaffa barn. DAZ skjuter in ESC till könsceller med molekylära egenskaper som spermatider.

DAZL uttrycks i människor från tidig migration av stamceller från könsceller, ända fram till differentiering av spermier . Eftersom DAZL är lokaliserat på en autosom har det visat sig vara viktigt för könscellsutveckling av både oocyter och spermatocyter (vid spermatogenes och oogenes ), om än i olika uttrycksmönster för båda.