Cooperia oncophora
|
|
| Cooperia oncophora | |
|---|---|
| L3-stadiumlarv av C. oncophora . Med tillstånd av Russell Avramenko. | |
| Vetenskaplig klassificering | |
| Rike: | |
| Provins: | |
| Klass: | |
| Beställa: | |
| Familj: | |
| Släkte: | |
| Arter: |
C. oncophora
|
| Binomialnamn | |
|
Cooperia oncophora |
|
Cooperia oncophora är en av de vanligaste intestinala parasitnematoderna hos nötkreatur i tempererade områden. Infektioner med C. oncophora kan resultera i lindriga kliniska symtom, men kan leda till viktminskning och skador på tunntarmen, särskilt när samtidiga infektioner med andra nematoder som O. ostertagi förekommer. Infektioner behandlas vanligtvis med bredspektrumanthelmintika som benzimidazol , men resistens mot dessa läkemedel har utvecklats under de senaste decennierna och är nu mycket vanligt. C. oncophora har en direkt livscykel . Infektiösa larver intas av värden. Larverna växer till vuxna, som förökar sig i tunntarmen. Ägg fälls ut på hagen med avföringen , vilket leder till nya infektioner. Samtidiga infektioner med andra gastrointestinala nematoder som O. ostertagi och H. contortus är vanliga.
Morfologi
C. oncophora- honor är cirka 6–8 mm långa, hanar cirka 5,5–9 mm. De är ljusröda till färgen och har en lindad form. Hanmaskar har en stor bursa som visas i figur 2a. Spikulerna är 240-300 µm långa och har en rundad ände och ett längsgående linjemönster . L3-stadiets larver är svåra att skilja mellan olika arter, eftersom de är väldigt lika artmässigt. Ägg av C. oncophora kan dock lätt identifieras på deras parallella väggar.
Livscykel
Livscykeln för C. oncophora är direkt . Fritt levande L3-stadielarver som vistas på hagen tas upp av betande nötkreatur och passerar till tunntarmen. Här smälter de till L4-larver och sedan till vuxna. Ägg leds i avföringen till hagen. Larverna kläcks och växer till L3-stadiets larver . Larver i L3-stadiet tas sedan upp igen av betande nötkreatur och livscykeln upprepas. Förpatentperioden, som inkluderar tiden mellan infektion och äggläggning, varar mellan två och tre veckor. Liksom andra trichostrongylider kan tidiga C. oncophora L4-larver stoppa sin utveckling under ogynnsamma miljöförhållanden som låga temperaturer och hög torrhet, en process som kallas hypobios . L4-larver kan stanna kvar i upp till fem månader. Arresterad utveckling kännetecknas av ett stort antal individer som stoppar i samma utvecklingsstadium, en bimodal fördelning av maskstorlekar och en nyligen utsatt exponering av värddjuret för smittämnet före prepatentperioden för smittämnet. Under denna period av hejdad utveckling slutar maskarna att växa och saktar ner deras ämnesomsättning. Arresterad utveckling gör det möjligt för maskarna att undvika många av de anthilmentics som vanligtvis används. De rekommenderade doserna är baserade på vuxna maskar och normalt utvecklade larver. Hävd utveckling kan utlösas av följande situationer: säsongspåverkan på larverna utanför värden, det normala värdens immunsvar som avbryter den normala parasitfasen av livscykeln, eller överbefolkning av vuxna som leder till negativ feedback som förhindrar fortsatt utveckling av fler larver. Det är fördelaktigt för nematoder att komma in i hejdad utveckling då de kan överleva i fientliga miljöer, orsaka sjukdom hos värden genom att en stor del av larverna återupptar utvecklingen, producera ett stort antal smittsamma ägg när miljöförhållandena återigen är gynnsamma och undvika mottaglighet till olika antihilmentics.
-Omics
Genomprojekt
Genomsekvenseringsprojektet C. oncophora har nyligen godkänts för finansiering . Projektet lämnades ursprungligen in av ett internationellt konsortium av universitet och forskningsinstitut och har genomförts vid Washington University Genome Sequencing Center. Huvudmålet är att hjälpa till med identifiering av nya målmolekyler för utveckling av nya läkemedel och vacciner. De genomiska data kan visa sig vara en ovärderlig resurs för grundläggande biologisk forskning, jämförande genomik och ge nya insikter i genetiska mekanismer som involverar läkemedelskänslighet, resistens, värdparasitförhållanden, värdimmunitet, möjlighet att upprätthålla livslängden för för närvarande tillgängliga läkemedel och förbättrad molekylär diagnostik.
Transkriptomprojekt
Nya transkriptomiska data av C. oncophora från olika utvecklingsstadier identifierade protein- och domänfamiljer som är viktiga i stadierelaterad utveckling. Transkriptomet 000 läsningar och 29 900 sammansatta transkript. Dessa transkript representerar uppskattningsvis 81% av komplett transkriptom (baserat på uppskattning från de konserverade lågkopierade eukaryota generna). Ytterligare detaljerad analys av transkriptomiska data och deras jämförelse med genomiska data kommer att ge mer djupgående insikter om parasitlivscykeln och vilka olika gener som är viktiga i de fria levande och parasitstadierna.
Utsöndring/sekretomprojekt
Exkretom/ sekretom (ES) komponenter består huvudsakligen av proteiner och andra föreningar som utsöndras från parasiten och det utgör den primära gränsytan mellan parasit och värd och kan ytterligare utnyttjas som potentiella vaccinkandidater. Analys av C. oncophora ES i vuxenstadiet täckte både protein- och glykankomponenterna. Flera proteiner identifierades som också har detekterats i ES hos andra nematoder. Som inkluderar två olika ASP:er (aktiveringsassocierade utsöndrade proteiner). Dessa proteiner har visats extrem mångfald i förekomst och funktion i prokaryoter och eukaryoter, vilket inkluderar involvering i flera processer som reproduktion, cancer och immunreglering, även om de väntar på experimentell karakterisering. Andra proteiner som identifierats från ES-fraktionen är aldosreduktas och tioredoxin. Dessa proteiner är kända för att vara involverade i avgiftningsprocessen. Innexin spelar en roll intercellulär kommunikation kan vara involverad i att modulera svaret av anthelmintika; ivermektin. Ovannämnda fynd överensstämmer också med transkriptomiska data, visade vikten av dessa proteiner eftersom transkripten där konsekvent observerades i alla C. oncophora -livsstadier, vilket ytterligare framhäver deras betydelse i parasitutveckling.
Patologi
Cooperia anses vara mindre patogena för boskap än andra vanliga gastrointestinala nematodmaskar: Haemonchus eller Ostertagia . Patologin orsakad av Cooperia kopplat till dess breda distributionsområde har dock enorma ekonomiska konsekvenser för nötkreatursproducenter. Vanligtvis drabbas kalvar mest negativt. Infektion orsakar aptitminskning och ineffektivt upptag av nödvändiga näringsämnen vilket påverkar kroppsvikt, reproduktion och kan leda till kalvdöd. Även om C. oncophora inte livnär sig på värdblod, har den kapacitet att gräva sig igenom tarmväggen, särskilt i den proximala platsen ( duodenum ) vilket kan leda till anemi hos värden.
Värdförsvarsmekanismer
Idisslare svarar på C. oncophora -infektion med hjälp av flera mekanismer, och graden av respons varierar baserat på olika värdparasitfaktorer. Baserat på svarsmönstret klassificeras en liten värdandel som "hög responder". Dessa kan rensa parasiten snabbt, så att inga ägg upptäcks i avföringen, eller så finns det bara en mycket låg maskbörda efter 42 dagar efter infektion (pi) med 100 000 larver i L3-stadiet. Å andra sidan är gruppen "lågsvarare" mycket mottaglig för infektion, har en hög maskbörda och hög äggproduktion efter 42 dagar pi. De flesta djur tillhör emellertid gruppen med intermediärt svar. De reagerar initialt på samma sätt som gruppen med låg respons. Även om de avsevärt kan minska äggproduktionen efter 35–42 dagar medan maskbelastningen i tarmen förblir inom ett intervall från lågt till högt antal.
C. oncophora tenderar i allmänhet att vistas i den proximala tarmen, de första sex metrarna. Ett effektivt värdimmunsvar driver sedan de vuxna mot mer distala platser. Parasitens fekunditet minskar i den proximala tarmen efter immunaktivering, även om fruktsamheten i den distala tarmen förblir högre. Antigener från C. oncophora- larver och vuxna maskar kan utlösa lymfocytproliferation. Dessutom utsöndrings- /sekretionsprodukter (ES) uttala immunsvaret. Mönster och grad av respons varierar i primär och sekundär exponering. Immunsvaret här är huvudsakligen av Th2-typ. Primär infektion involverar inte rekrytering av specifika lymfocyter till tarmslemhinnan. Det finns inga större förändringar i T-lymfocyternas undergrupper av mesenteriallymfkörteln. Istället styr γδ-T-celler immunförökningen initialt efter primär exponering. Å andra sidan leder ökad B-cellsproliferation ökning av antikroppar i serum- och slemsekretion.
En experimentell infektion av kalvar med 100 000 L3 larver orsakade en gradvis ökning av maskspecifikt IgA för vuxna och IgG1 fortsatte med ökning av IgG1/IgG2-förhållandet. I slemmet var dock andelen IgA högre än IgG1. IgA/antigenkomplex kan binda till eosinofilens Fc-receptor och därigenom inducera frisättning av antiinflammatoriska mediatorer och cytokiner som i sin tur kan minska maskbelastningen. Dessutom har det visats att sekretoriskt IgA (sIgA) i slemhinnan kan aktivera eosinofiler mer effektivt än serum-IgA.
Å andra sidan innebär svar på sekundär exponering ökning av CD4+ T-celler i lymfkörteln, i det perifera blodet och i Payers fläckar i den proximala tarmen. Emellertid minskar antalet CD4+ T-celler i lamina propria efter 28 dagar av sekundär experimentell infektion. Aktiverade celler från lamina propria migrerar till lymfkörteln och perifert blod. Akut inflammation i den primade proximala tarmen inträffar tidigare och eosinofilnivån normaliseras före 14 dagars infektion. Tvärtom finns det en ansamling av eosinofiler i den distala tarmen vid cirka 14 dagar medan andelen eosinofiler ökar igen i proximal tarm efter 28 dagar. Detta indikerar två vågor av eosinofil inflöde där CD4+ T-cell inducerar andra inflöde snarare första.
Generellt är mastceller också involverade med eosinofiler i skyddet mot nematoder. Vid primära och sekundära infektioner med C. oncophora har inga mastceller som är direkt involverade ännu bevisats.
Under sekundära infektioner kan även lågdosexponering stimulera immunsvar på nivån för typisk högdosexponering. Serum-IgE-nivåerna ökar också under sekundära infektioner, vilket bekräftar serologiskt skydd. Alla dessa händelser är mastcelloberoende.
Det finns en allmän minskning av uttrycket av apoproteiner efter C. oncophora -infektion. Den resistenta värden upprätthåller emellertid fortfarande högre nivåer av apoproteiner jämfört med lågresponderande. Det finns en störning av lipidmetabolismen. Det är känt att kostomläggning av lipidmetabolism kan ge skydd mot nematodinfektioner. Dietary polyunsaturated fatty syror (PUFA) omega-3 och omega-6 kan öka skyddet. Därför har behandling med omega-3 PUFA associerats med lågt antal ägg i avföringen. Som känt från andra tarminflammationer kan överuttryck av lysozymer (LYZ1, LYZ2, LYZ3) observeras i tarmen efter C. oncophora- infektion. Dessa råkar upprätthålla de inflammatoriska kaskaderna mot parasitantigener. Vissa andra gener som kodar för celladhesionsmolekyler inklusive CDH26, kollektiner och gelektiner är uppreglerade i infekterade idisslare. CDH26, eosinofiler och mängden vuxna parasiter korrelerar starkt i slemhinnan. CDH26-nivån är positivt korrelerad med Cooperia- specifik IgA.
Förebyggande och kontroll
Att förebygga är en svår uppgift. Cooperia- larver kan motstå under ogynnsamma miljöförhållanden och kan överleva i gräsmarker upp till ett år. Larver kan genomgå vilande under vintern och kan komma tillbaka under lämpliga förhållanden. Kombinerade ansträngningar som görs för att förhindra typiska maskinfektioner är också tillämpliga för Cooperia . Dessa inkluderar att upprätthålla en hälsosam besättning, skötsel av betesmarker, noggrant bete, plöjning av åkern, undvika överbelastade och fuktiga miljöer, hålla kalvar åtskilda och säkerställa hygien . Å andra sidan kan selektiv avel ge upphov till "hög respondent" eller resistenta mot infektionsavkommor.
Bredspektrumanthelmintika är också effektiva mot vuxna maskar och larver . Det finns flera bensimidazoler som lyckades eliminera infektioner, inklusive albendazol, febantel, fenbendazol, oxfendazol. Dessutom levamisol och flera makrocykliska laktoner (t.ex. abamektin , doramektin , eprinomektin , ivermektin , moxidektin ) vara effektiva. Efter flera exponeringsomgångar kan vuxna idisslare övervinna de negativa effekterna av parasiten, men den fungerar fortfarande som reservoar för ny infektion.
Resistens mot anthelmintika
mot antihelmintiska läkemedel är ett utbrett framväxande problem. Resistens har rapporterats mot alla bredspektrumanthelmintika, som är bensimidazoler (BZ), levamisol/morantel (LEV) och makrocykliska laktoner (ML). Det finns ett antal rapporter om resistens hos C. oncophora mot ML. ML inkluderar ivermektin (IVM), som har använts i stor utsträckning för att behandla gastrointestinala parasiter från boskap sedan 1980-talet. ML binder irreversibelt till Glutmate-styrda kloridjonkanaler (GluCl), vilket leder till hyperpolarisering. Faryngeala och somatiska muskelceller blir förlamade, vilket resulterar i att maskarna svälter och även avlägsnas från mag-tarmkanalen . Bredspektrumanthelmintika inkluderar bensimidazoler (BZ) . BZ har använts sedan 1960-talet och resistens upptäcktes hos får kort efter kommersialiseringen av det första läkemedlet, kallat tiabendazol, 1964. Orsaken till resistens är selektion för resistenta individer, särskilt genom hög behandlingsfrekvens och underdosering av läkemedlen. . Andra nematoder såsom H. contortus är mer mottagliga för läkemedlen, vilket leder till en förskjutning i nematodbiomet mot högre relativ mängd C. oncophora .
Molekylära mekanismer som ligger bakom resistensen mot anthelmintika undersöks. Generellt kan läkemedelsresistens utvecklas på fyra olika sätt: 1) läkemedlet binder inte till målet på grund av målförändringar, 2) förändringar i den främlingsfientliga metabolismen som tar bort läkemedlet eller förhindrar aktivering, 3) förändringar i läkemedelsdistributionen i organism, eller 4) amplifiering av gener som övervinner läkemedelsverkan. Det finns för närvarande många undersökningar rörande amplifiering av gener som spelar en roll för att övervinna läkemedelsverkan. Detta inkluderar transportörer som är en del av den främlingsfientliga metabolismen genom att absorbera, distribuera och eliminera externa ämnen och deras metaboliter. Ett exempel är ATP-bindande kassett (ABC) transportörfamiljer. P-glykoproteiner (PGP) är en del av denna familj och substrat för ML. Deras uppreglering visade sig vara associerad med ivermektin- och moxidektinresistens hos H. contortus . Hos C. oncophora visade sig ett P-glykoprotein kallat pgp-11 vara uppreglerat hos resistenta vuxna maskar jämfört med mottagliga maskar, men hittills har det inte bevisats att uppreglering av pgp-11 faktiskt skyddar masken från MLs.
Epidemiologi
Epidemiologin för denna art kan variera beroende på geografisk spridning. Till exempel ser det norra halvklotet en hejdad utveckling av L4-stadiet oftare under vintern. De subtropiska områdena ses oftare under de torra årstiderna. Det finns inte mycket relevant epidemiologisk information tillgänglig. Det är känt att C. oncophora har hittats i tempererade klimat som USA och Brasilien. Studier har gjorts för att fastställa prevalensen i dessa områden. Bristen på information kan bero på mindre frekvent rapportering av nötkreatursnematoder jämfört med frekvensen av mänskliga nematoder, och att Cooperia oncophora inte vanligtvis rapporteras som den enda orsaken till infektion. C. oncophora orsakar ofta sekundär infektion vid sidan av infektionen orsakad av Ostertagia ostertagi och Haemonchus contortus . O. ostertagi och H. contortus orsakar allvarligare tecken på infektion än C. oncophora. På grund av denna skillnad i tecken, rapporteras O. ostertagi och H. contortus ofta som orsaken till sjukdomen snarare än C. oncophora.