Cassava vetenskaper
| Förr | Pain Therapeutics, Inc. |
|---|---|
| Typ | offentlig |
| Nasdaq : SAVA | |
| Industri | Läkemedel |
| Grundad | 1998 i South San Francisco, Kalifornien , USA |
| Grundare | Remi Barbier |
| Huvudkontor | Austin, Texas , USA |
| Hemsida |
Cassava Sciences är ett amerikanskt läkemedelsföretag baserat i Austin, Texas . Företaget grundades 1998 av verkställande direktören och presidenten Remi Barbier som Pain Therapeutics, Inc., och bytte namn 2019.
Cassava utvecklar simufilam (tidigare känt som PTI-125 och sumifilam), en läkemedelskandidat för oral tablett för behandling av Alzheimers sjukdom ; simufilam befinner sig i kliniska fas III- prövningar från och med 2022. Reuters rapporterade den 27 juli 2022 att USA:s justitiedepartementet (DOJ) undersöker Cassava Sciences över forskningsresultat relaterade till det experimentella läkemedlet. En framställning från medborgarna som försökte avbryta de kliniska prövningarna lämnades in till Food and Drug Administration (FDA), men FDA sa att medborgarframställningen "inte var en lämplig väg" för att stoppa prövningarna i februari 2022. Cassava Sciences har förnekat något brott. och väckte oro över motiven bakom FDA-petitionen. US Securities and Exchange Commission (SEC), US National Institutes of Health (NIH) och City University of New York (CUNY) undersökte också anklagelser om manipulerad data.
Cassava (som Pain Therapeutics) arbetade initialt med tre läkemedel: smärtläkemedlen Oxytrex och Remoxy, och PTI-901, som syftade till att behandla irritabel tarm . Företaget hade inget läkemedel godkänt från och med 2021, och inga produktintäkter mellan 2013 och 2021; med 25 anställda var företagets aktie den sjätte bäst presterande 2021 innan den föll efter FDA-uppropet.
Historia
Grundande
Cassava Sciences grundades av Remi Barbier i maj 1998 som Pain Therapeutics, med fokus på opioider och kronisk smärta. Barbier hörde först talas om forskningen ledd av Stanley M. Crain vid Albert Einstein College of Medicine i New York City runt 1993. Crain bjöd in Barbier till sitt labb och förklarade de potentiella farmaceutiska och ekonomiska fördelarna. 1998 startade Barbier Pain Therapeutics, Inc. i South San Francisco, Kalifornien , med en initial investering på 1 miljon dollar.
Namnbyte
Efter det fjärde FDA-avslaget av ett av dess experimentella smärtläkemedel, Remoxy, meddelade Cassava i augusti 2018 att det skulle omorganisera företaget för att fokusera på produkter för behandling och diagnos av Alzheimers. 2019 bytte företaget namn till Cassava Sciences.
Korporativa affärer
Ledarskap
Remi Barbier är Cassavas president, verkställande direktör och styrelseordförande.
Andra tjänstemän från och med augusti 2022 är:
- Nadav Friedmann, chefsläkare
- James W. Kupiec, chef för klinisk utveckling
- Eric Schoen, ekonomichef
Senior vice presidenter är Michael Zamloot (teknisk verksamhet), George Thornton (teknik) och Lindsay Burns (neurovetenskap). Burns är gift med Barbier.
Hoau-Yan Wang, professor vid City University of New York (CUNY) är en konsult som sitter i Cassavas rådgivande styrelse. Han är medförfattare, tillsammans med Burns, av många tidningsartiklar. Wall Street Journal (WSJ) uppgav 2021 att han tillsammans med Cassavas tjänstemän kan få bonusar baserade på Cassavas marknadsprestanda.
Patrick Keefe skrev i The New Yorker i januari 2022 att Cassavas bonusplan ger potentiella kontantbonusar kopplade till "specifika värderingar [av företagets aktie] under tjugo dagar i följd". Han tillade att "hela incitamentsprogrammet kunde överstiga tvåhundra miljoner dollar, och det var inte kopplat till FDA-godkännande eller till framgången för läkemedlet - bara till aktiekursen. Detta verkade skapa ett incitament för företaget att pumpa sina egna stock." WSJ uppgav att Barbiers bonus enligt denna plan kan nå 108 miljoner dollar.
Enligt Charles Piller , skriver i Science , skulle Barbier inte specificera vilka som var företagets vetenskapliga rådgivare 2022.
Finansiell
Företaget hade inga produktintäkter mellan 2013 och 2021.
Cassava och dess medarbetare tilldelades NIH-anslag på 20 miljoner dollar mellan 2015 och 2021.
WSJ skrev att, på grund av löftet om dess experimentella Alzheimer-läkemedel, blev Cassava Sciences-aktien den sjätte bästa aktien 2021, vilket drev företagets värde till över 5 miljarder USD, med aktiekursen som nådde 125 USD per aktie. Keefe noterade att en del av ökningen av aktiekursen drevs av diskussion och hype i onlineforum, vilket gjorde det till en så kallad meme-aktie . Aktiekursen sjönk till 42 $ efter att en begäran lämnades in till FDA i augusti 2021, där företagets forskning ifrågasattes.
Bemanning
I november 2021 hade Cassava 25 anställda.
Forskarkandidater
Företaget hade inget läkemedel godkänt från och med 2021.
FLNA-hypotes
Filaman A ( FLNA ) är ett protein som Cassava Sciences säger blir missbildat hos personer med Alzheimers, vilket leder till att amyloid byggs upp i hjärnan som bidrar till sjukdomen; Cassava journalpapper, medförfattare av Wang och Burns, tyder på att formen av FLNA i hjärnan kan återställas. En artikel från 2022 i The New York Times uppgav att ingen av Alzheimers experter de talade med kände till något stöd för FLNA-hypotesen; Lawrence Sterling Honig, professor i neurologi vid Columbia University Irving Medical Center , sa: "Men i själva verket verkar alla bevis vara från detta [Wangs] labb." (Wang och Burns hade tidigare publicerat tillsammans om FLNA:s roll i naloxon- och opioidreceptorsignalering .)
Oxytrex, Remoxy och PTI-901
Företaget började med tre läkemedelskandidater inriktade på opioidbehandling : Oxytrex, Remoxy och PTI-901 ( lågdos naltrexon mot irritabel tarm) .
Oxytrex var en blandning av oxykodon , en generisk opioid, kombinerad med ultralågdos naltrexon som syftade till att förstärka smärtlindring och samtidigt minska opioidtolerans och abstinensbesvär . Fas III-studierna hade höga avhopp och misslyckades.
Remoxy var en gelform av oxikodon två gånger dagligen avsedd att vara missbruksavskräckande. Det avvisades upprepade gånger av FDA, och kulminerade i det slutliga avslaget 2018 efter att ett rådgivande möte från FDA väckte oro över dess potentiella risk för missbruk. Enligt The New York Times tillrättavisade FDA Cassava Sciences för att de verkade marknadsföra det icke godkända läkemedlet. Barbier anklagade FDA för "matematiska fel, materiella misstag och felaktiga framställningar", vilket byrån förnekade.
Alzheimers sjukdom
tilldelades det kemiska namnet simufilam företagets experimentella läkemedel, tidigare kallat PTI-125, som Cassava Sciences säger kan återställa missformad FLNA i hjärnan. Öppna studier hade startat i mars 2020, och Cassava Sciences hade rapporterat i maj 2020 att initial biomarköranalys av cerebrospinalvätska (CSF) prover från dess fas IIb kliniska prövningar av PTI-125 hade misslyckats, men rapporterade i september 2020 att en ny analys av ett "utanför labb" visade förbättringar av biomarkörer, och tillade att individer med Alzheimers också visade förbättringar i kognition med simufilam. Det avslöjades senare att det yttre labbet var Wangs CUNY-labb. I oktober 2021 inleddes större försök; Cassava Sciences meddelade i december 2021 att den första fas III-studien av simufilam skulle registrera cirka 750 deltagare och den andra 1 000. Under första kvartalet 2022 var 60 deltagare inskrivna; Stat uppgav att inskrivningen hade saktat ner från och med april 2022, eftersom människor avskräcktes från att värva på grund av de rådande kontroverserna.
Anklagelser om forskningsfusk
Reuters rapporterade den 27 juli 2022 att en brottsutredning av Cassava Sciences hade inletts av det amerikanska justitiedepartementet (DOJ) angående forskningsresultat relaterade till simufilam. Två anonyma källor sa till Reuters att utredningen involverade anklagelser om att företaget hade "manipulerat forskningsresultat". En framställning från medborgarna som försökte avbryta de kliniska prövningarna lämnades in till Food and Drug Administration (FDA), men FDA sa att medborgarframställningen "inte var en lämplig väg" för att stoppa prövningarna i februari 2022. Begäran om att FDA skulle genomföra en Utredningen föll utanför ramen för processen för medborgarframställningar.
Wall Street Journal uppgav 2021 att SEC, NIH och CUNY också undersökte anklagelser om manipulerad data.
Cassava Sciences har förnekat något brott. Kate Moss, advokat, uttalade via e-post till Reuters att "Cassava Sciences ... aldrig har anklagats för ett brott, och av goda skäl - Cassava Sciences har aldrig ägnat sig åt kriminellt beteende." Piller sammanfattade ett e-postmeddelande från Barbier som att Cassava hade "anställt utredare för att granska dess arbete, tillhandahållit "nästan 100 000 sidor med dokument till en alfabetsoppa från utomstående utredningsorgan" och bad CUNY att undersöka ... "det finns inga bevis för forskning" tjänstefel'." Den 3 november 2022 lämnade Cassava Sciences in en ärekränkningsprocess vid den amerikanska distriktsdomstolen i New Yorks södra distrikt mot svarandena Quintessential Capital Management LLC, Drs. David Bredt och Geoffrey Pitt och andra kortsäljare. Enligt Bloomberg hävdar stämningen att åtalade "orkestrerade en smutskastningskampanj mot Cassava som inkluderade mer än 1 000 falska och ärekränkande uttalanden."
Medborgaransökan till FDA
I augusti 2021 mottog FDA en medborgaransökan som lämnades in på uppdrag av två whistleblowers – med påstående om oro över opålitlig forskning och potentiell datamanipulation i Cassava Sciences prekliniska forskning för det experimentella läkemedlet. Framställningen lämnades in av Jordan A. Thomas , som då var på advokatfirman Labaton Sucharow i New York City, och begärde att FDA skulle stoppa de kliniska prövningarna tills problemen kunde lösas. Enligt Compliance Week intygade Thomas att framställningen innehöll "information som framställaren känner till som är ogynnsam för framställningen". Cassava Sciences hävdade att påståendena om forskningsdata var "konstiga" och sa att FDA:s process hade använts på ett kränkande sätt. Cassavas aktievärde sjönk med 55 % efter att ansökan lämnades in.
De framställare som lämnade in FDA-klagomålet identifierades månader senare, i november 2021, som neuroforskaren David S. Bredt och kardiologen Geoffrey Pitt, professor vid Weill Cornell Medical College . När framställningen lämnades in var Bredt en verkställande partner på ett företag som samlade in investeringskapital till ett annat bioteknikföretag som arbetade med Alzheimers behandling. Han hade lagt märke till Cassava Sciences när aktiekursen steg 2021 efter tidiga positiva testresultat för simufilam. Efter att ha granskat de prekliniska forskningsdokumenten anmärkte Bredt att "de gjorde uttalanden som var oförenliga med biologi och med farmakologi", och sa att om forskningen i själva verket var legitim borde den "vinna fem Nobelpriser". Enligt The Wall Street Journal avslöjades inte Cassavas första rapport om att omanalysen av simufilams effektivitet gjordes av "ett externt labb" - som senare visade sig vara CUNY-labbet i Wang, "en långtidsbetald konsult till företaget" - för investerare ; nyheten hade lett till en fördubbling av bolagets aktiekurs. Bredt och Pitt misstänkte att omanalysen hade gjorts av Wang, vilket senare bekräftades av Barbier. Barbier svarade att Wang inte var anställd, så han ansåg att hans labb var separat. Bland andra metodologiska problem misstänkte framställarna oegentligheter i Western blot -bilder i tidningar av Wang och Burns, och var oroade över att 2020 års "omanalys" av fynden av Wang inte hade avslöjats i Cassavas ansökningar och att individer som registrerats i rättegångar skulle ta en läkemedel som kanske inte är säkert. De kortade aktier i Cassava Sciences och förväntade sig att priset på dess aktie skulle sjunka när problem med forskningen avslöjades. Efter aktiens branta fall orsakade av FDA-uppropet, avslöjades det att de var kortsäljare; Compliance Week uppgav att Thomas inte hade avslöjat denna information när han intygade medborgaransökan. Bloomberg News rapporterade att försäljningen av Cassava-aktier i augusti tjänade blanka säljare 100 miljoner dollar, och Compliance Week uppgav att Bredt och Pitt "potentiellt ... tjänade miljoner".
I juli 2022 identifierade Piller Vanderbilt University neuroforskare Matthew Schrag som en annan whistleblower som undersökte bilder. Schrag rapporterade till NIH oegentligheter i 34 artiklar med författare kopplade till Cassava Sciences eller dess arbete, inklusive Wang, Burns och Cassava-rådgivaren Steven Arnold, en neurolog vid Harvard University . Schrag betalades 18 000 dollar av framställarnas advokat för sina hundratals timmars analys av bilderna. Piller kontaktade andra experter som han sa "allmänt håller med" om Schrags slutsatser.
FDA avslog framställningen i februari 2022 eftersom förfrågningarna "inte var det lämpliga föremålet för en medborgarframställning", och sa också att avslaget inte var "ett beslut av myndigheten att vidta eller avstå från att vidta några åtgärder".
Andra farhågor väcktes
En artikel i New York Times konstaterade i april 2022 att "många forskare har varit djupt skeptiska till företagets påståenden och hävdat att Cassavas studier var felaktiga, dess metoder ogenomskinliga och dess resultat osannolika". Robert Howard, professor i psykiatri vid University College London , påpekade att avsaknaden av placebo och liten urvalsstorlek innebar att forskningsslutsatser åtminstone var "osannolika". Elisabeth Bik , konsult för bildmanipulation, gick med på medborgarframställningen och påstådda datafel och inkonsekvenser i publikationerna, och identifierade potentiella oegentligheter som överensstämmer med instanser av kopiering och inklistring i olika experiment. Thomas C. Südhof , nobelpristagare neuroforskare vid Stanford University , kommenterade också: "De övergripande slutsatserna med avseende på Alzheimers sjukdom är inte meningsfulla för mig... [Fynden från Cassava Sciences] är inte i huvudströmmen på området, och för mig verkar de osannolika och konstruerade."
Journalutredningar
Flera tidskriftsartiklar som involverar Cassava-arbete och medarbetare har granskats på nytt av sina förläggare.
Efter de offentliga kontroverserna omvärderade The Journal of Neuroscience uppsatsen från 2012 som beskrev simufilambindning till FLNA. Tidskriften publicerade en korrigering tillsammans med originalbilderna i december 2021 som påpekade att "felet inte påverkar slutsatserna i artikeln". Efter att ytterligare informationsproblem uppmärksammats av tidskriften, utfärdade den ett uttryck för oro och angav att frågan undersöktes av CUNY, och att tidskriften skulle "avvakta resultatet av den utredningen innan ytterligare åtgärder vidtogs".
Tidskriften Neurobiology of Aging fann "inga övertygande bevis för datamanipulation avsedd att förvränga resultaten", men utfärdade ett uttryck för oro på en tidning från 2017 och sa att de identifierade flera fel. Tidskriften utfärdade en rättelse och angav att dess slutliga beslut väntade på slutsatser från CUNY-utredningen.
Journal of Prevention of Alzheimers Disease undersökte en 2020 simufilam-relaterad, också medförfattare av Wang, och beslutade att inte vidta några åtgärder. Dess redaktör rapporterade att han hittade "inga övertygande bevis för manipulation av data eller avsikt att vilseleda".
PLOS One granskade Wangs forskningsartiklar på nytt i mars 2020 och fann problem med dataintegritet som inte löstes. Fem av Wangs papper drogs tillbaka , varav två skrevs tillsammans med Burns som inkluderar originaldokumenten om upptäckten av FLNA-bindning när det gäller opioidreceptorsignalering. FLNA:s tillbakadragande meddelanden nämner "vertikala ojämnheter som tyder på skarvlinjer" och att "pixelmönstren i bakgrundsområden av fläckbilder ... verkar mer lika än vad som skulle förväntas". I meddelandena står det: "Uppgifterna och kommentarerna löste inte farhågorna om integriteten och tillförlitligheten hos data som presenteras i denna artikel."
En neurovetenskaplig tidskriftsartikel från 2005 om opioidtolerans var medförfattare av Burns, Wang och andra. Enligt Piller har Cassava uppgett att tidskriften inte hittade någon manipulation av bilder, men sa att tidskriften skulle svara på alla nya farhågor baserat på CUNY-utredningen.
Cassava-rådgivarna Wang och Arnold var medförfattare till en mycket citerad artikel från 2012 i Journal of Clinical Investigation ( JCI); Piller säger att det är en viktig del av Cassavas ståndpunkt att simufilam minskar resistens mot insulin . Han skriver att tidningen förlitade sig på en metod för att analysera hur hjärnvävnad "påstås alstra kemiska signaler"; Schrag fann ingen indikation på att arbetet, som han säger "motsäger grundläggande neurobiologi", hade replikerats. Han skickade två grupper av bilder till JCI; redaktören svarade att de inte undersökte ytterligare efter granskning av en av grupperna bekräftade inte Schrags analys. En grupp på fyra whistleblowers lämnade också in oro över tidningen från och med augusti 2021. De fyra whistleblowers var oberoende av de två som lämnade in FDA-framställningen, men de hade också korta positioner på Cassava. JCI:s undersökning bekräftade inte deras oro över tidningen.