Besipirdin

Besipirdin

Kliniska data
ATC-kod	ingen
Rättslig status
Rättslig status	I allmänhet: oplanerad
Identifierare
IUPAC namn N-propyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin
CAS-nummer	119257-34-0   Y
PubChem CID	60691
ChemSpider	54696   N
UNII	95PY16J933
ChEMBL	ChEMBL2106094   N
CompTox Dashboard ( EPA )	DTXSID50152361
Kemiska och fysikaliska data
Formel	C16H17N3 _ _ _ _ _
Molar massa	251,333 g-mol -1
3D-modell ( JSmol )	Interaktiv bild
LEDER CCCN(C1=CC=NC=C1)N2C=CC3=CC=CC=C32
InChI InChI=1S/C16H17N3/c1-2-12-18(15-7-10-17-11-8-15)19-13-9-14-5-3-4-6-16(14)19/ h3-11,13H,   2,12H2,1H3N Nyckel:OTPPJICEBWOCKD-UHFFFAOYSA-N   N
N Y (vad är detta?)

Besipirdin (besipirdinhydroklorid eller HP749), en indolsubstituerad analog av 4-aminopyridin, är ett nootropiskt läkemedel utvecklat för behandling av Alzheimers sjukdom (AD).

Historia

      Besipirdin övervägdes först för behandling av tvångssyndrom ( OCD ). Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. (Hoecst AG) lämnade in ett patent i juli 1993 för att skydda användningen av N-(pyridinyl)-1H-indol-1-aminer, inklusive besipirdin, för behandling av OCD, vilket stöds av preliminära data som samlats in från råttstudier Ett US patent 5356910 A . 1995 ansökte Hoechst AG om ett patent som skyddar produktionen av besipirdin, denna gång beskrev det dess minnesförbättrande, smärtstillande och antidepressiva egenskaper. A US patent 5459274 A . Med ökande forskning om besipirdin som avslöjar dess effekter på det kolinerga systemet, lämnade Hoechst AG in ett patent året därpå för att skydda substituerade n-(pyrrol-1-yl)pyridinaminer som antikonvulsiva medel A1 WO-ansökan 1997004777 A1 , Huger FP, Kongasamut S, Kongasamut S 1997-02-13, tilldelad Hoechst Marion Roussel Inc. , Smith CP, Tang L, "Använd av osubstituerade och substituerade n-(pyrrol-1-yl)pyridinaminer som antikonvulsiva medel", publicerad Mitt i kliniska fas II-studier av besipirdin vid Alzheimers sjukdom gick Hoechst AG samman med Rhône-Poulenc SA för att bilda Aventis Pharma Limited. Under det nya företaget Aventis misslyckades besipirdin till slut i kliniska fas III-prövningar på grund av allvarliga kardiovaskulära biverkningar som observerats hos ett fåtal patienter i separata studier. I januari 2004 UroGene exklusiva utvecklings- och kommersialiseringsrättigheter för besipirdin från Aventis för att studera dess tillämpning inom urologi A1 WO ansökan 2005035496 A1, Dubberke S, Hanna RD, Lee GE, Mueller-Lehar J, Utz R, Weiberth F, " Process för framställning av n-aminosubstituerade heterocykliska föreningar", publicerad 2005-04-21, tilldelad Aventis Pharma Inc. I februari 2007 lämnade UroGene in sitt eget patent som skyddar kristallformen av besipirdinklorhydrat, dess produktionsprocess och dess tillämpningar inom det farmaceutiska området. Läkemedlet genomgår för närvarande fas III-utveckling för behandling av nedre urinvägsdysfunktioner A2 WO-ansökan 2007096777 A2, Bienayme H, Ferte J, "Crystal form of besipirdine chlorhydrate, process preparation and use of thereof", publicerad 2007-08-30, tilldelad till Urogene .

Handlingsmekanism

Som medlem av aminopyridinklassen ökar besipirdin frisättningen av acetylkolin genom att blockera M-kanaler , spänningsstyrda K ⁺ -kanaler, vilket ökar neuronal excitation genom att depolarisera cellen. Dessutom antagoniserar besipirdin den noradrenerga α2-receptorn , vilket ökar elektriskt stimulerad och spontan frisättning av [ ^3H ]noradrenalin från kortikala vävnadsskivor och hämmar noradrenalinupptag. Den exakta vägen är ännu inte klarlagd men det har visats att besipirdin inte öppnar natriumkanaler, så dess följdeffekt på norefinfrisättning kan vara Ca ²⁺ -oberoende. Vidare verkar [ ^3H ]noradrenalinfrisättning vara beroende av frekvens och koncentration av besipirdin genom att högre stimuleringsfrekvens orsakar en koncentrationsberoende hämning av spänningsberoende K ⁺ -kanaler, vilket leder till hämning av noradrenalinfrisättning.

Medicinsk användning

Alzheimers sjukdom

De mest framgångsrika behandlingarna för AD har varit strategier inriktade på den kolinerga aktiviteten i det centrala nervsystemet, som acetylkolinesterashämmare . Andra behandlingar riktar sig mot det adrenerga systemet och har visat sig förbättra minnesbrist i samband med AD. Det antogs att samtidig behandling för både kolinerga och adrenerga underskott skulle vara effektivare än behandling som enbart inriktade sig på individuella system. Besipirdin visade sig rikta in sig på dysfunktionella kolinerga och adrenerga system vid Alzheimers sjukdom. Det har föreslagits som ett antikonvulsivt medel på grund av dess adrenerga effekter. Dess effekter på det kolinerga systemet kan förbättra minnet och kognitiva brister som är symptomatisk för AD.

Övrig

Besipirdin föreslogs ursprungligen som en behandling för OCD på grund av dess effekter på de adrenerga och serotonerga systemen. "In vitro"-studier av besipirdin indikerade dess förmåga att hämma serotoninåterupptag förutom noradrenalinåterupptag . "In vivo" visade besipirdin effektivitet för att minska schemainducerad polydipsi (SIP) hos råttor. Läkemedlets antikonvulsiva egenskaper ledde till slut Hoechst AG att fortsätta med det som en behandling för Alzheimers sjukdom. Efter att behandlingen avbröts i mitten av 1990-talet utvärderades besipirdin på nytt som en oral behandling för överaktiv blåsa (OAB) och genomgår för närvarande kliniska fas III-prövningar under UroGene. Intresset för besipirdin som behandling för OAB väcktes av dess kända effekter på det adrenerga systemet. I isolerade studier visade besipirdin större styrka än duloxetin vad gäller blåskapacitet, miktionsvolym , interkontraktionsintervall och en ökning av EMG-aktiviteten i strimmig sfinkter.

Farmakologi

Besipirdin verkar främst för att förbättra både kolinerg och adrenerg neurotransmission i det centrala nervsystemet. Det administreras oralt i en maximal tolererad dos (MTD) på 50 mg två gånger dagligen. I kliniska fas II-prövningar administrerades patienterna 5 mg eller 20 mg BID-doser av besipirdin. Dess N-despropylmetabolit, P86-7480, uppvisar övergående vasokonstriktoreffekter, vilket ger en pressoreffekt på 16 ± 4 mm Hg efter intravenös administrering av 0,1 mg/kg, i apa-, råtta- och hundmodeller.

Farmakokinetik

Farmakokinetiken för besipirdin har studerats hos apor vid medvetande. Den beräknade eliminationshalveringstiden (t _1/2 ) för besipirdin och P86-7480 efter oral administrering av 10, 20 och 40 mg/kg doser är 7,4 ± 2,1 timmar. t _1/2 efter intravenös administrering av 10 mg/kg är 1,5 timmar. Besipirdin elimineras genom njurarna vid 0,13 ± 0,04 ml/min/kg; endast 1 % av den administrerade dosen utsöndras oanvänd via njurarna. , beräknades t _{1/2 för besipirdin och P86-7480 till 3 timmar respektive 5,5–7 timmar.} Maximala plasmakoncentrationer av besipirdin och P86-7480 beräknades till 1,5–2 timmar respektive 2–3 timmar.

Skadliga effekter

Besipirdin rapporteras vara väl tolererad. Allvarligare biverkningar, såsom bradykardi och postural hypotension, kan ha varit ett resultat av ett högt förhållande mellan adrenerg och kolinerg potens orsakad av metaboliten P86-7480, som har direkta vasokonstriktoreffekter. Vissa studier tyder på att effekterna av besipirdin på kognition är reversibla efter avslutad behandling, vilket tyder på att läkemedlets effekt främst är symtomatisk och inte neuroprotektiv.

Allmän

• Illamående och kräkningar
• Torr mun
• Huvudvärk
• Utslag
• Ögonstörning
• Urinfrekvens
• Munsår
• Aptitlöshet
• Yrsel
• Parestesi
• Allmän smärta

Kardiovaskulär

• Bradykardi
• Postural hypotoni
• För tidiga ventrikulära sammandragningar
• Angina
• Arytmi

Gastrointestinala

• Gastrointestinala störningar
• Flatulens
• Förstoppning

Sova

• Sömnlöshet
• Sömnighet

Psykologisk

• Humör förändras
• Agitation
• Nervositet
• Onormalt tänkande

Se även

• Linopirdin
• Sibopirdin