BI 99179

BI 99179
Namn
	IUPAC namn (1R , 3S ) -N- [ 4-(1,3-bensoxazol-2-yl)fenyl]-N - metyl-3-(propanoylamino)cyklopentan-1-karboxamid
Identifierare
CAS-nummer	1291779-76-4;
3D-modell ( JSmol )	Interaktiv bild;
ChEMBL	ChEMBL1834184;
ChemSpider	26616821;
PubChem CID	51346964;
UNII	S2JB42BBP5 ;
	InChI InChI=1S/C23H25N3O3/c1-3-21(27)24-17-11-8-16(14-17)23(28)26(2)18-12-9-15(10-13-18) 22-25-19-6-4-5-7-20(19)29-22/h4-7,9-10,12-13,16-17H,3,8,11,14H2,1-2H3, (H,24,27)/t16-,17+/ml/sl Nyckel: YNFDIGJKJPNFFD-SJORKVTESA-N ;
	LEDER CCC(=O)N[C@H]1CC[C@H](C1)C(=O)N(C)C2=CC=C(C=C2)C3=NC4=CC=CC=C4O3;
Egenskaper
Kemisk formel	C23H25N3O3 _ _ _ _ _ _ _
Molar massa	391,471 g·mol -1
Farmakologi
	Farmakokinetik :
Biotillgänglighet	46 %
Proteinbindning	97,6 % (råtta)
	Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa). Infobox referenser

BI 99179 är en selektiv liten molekylhämmare lämplig för in vivo -validering av typ 1- fettsyrasyntas (FAS) som ett terapeutiskt mål för lipidmetabolismrelaterade störningar ( lipidmetabolismstörning ) som har upptäckts av Boehringer Ingelheim.

3D-modell av BI 99179

Sammanfattning

BI 99179 kännetecknas av dess höga styrka, höga selektivitet och betydande exponering (både perifer och central) vid oral administrering till råttor.

Målinformation

Däggdjur typ I FAS är ett multienzymprotein som katalyserar fettsyrasyntesen . Det förmedlar nyckelroller i neoplastisk lipogenes och är starkt uttryckt i lipogena vävnader. Medan de flesta vävnader, förutom lever och fettvävnad , har låga nivåer av FAS-uttryck och aktivitet, är FAS överuttryckt i många cancerformer. Ackumulerande bevis tyder på att det är en metabolisk onkogen med en viktig roll i tumörtillväxt och överlevnad, vilket gör den till ett attraktivt mål för cancerterapi. Utöver sin roll inom onkologi kan FAS-hämning också representera ett attraktivt terapeutiskt mål vid fetma; både systemisk och intracerebroventrikulär behandling av möss med FAS-hämmare ledde till hämning av utfodring och dramatisk viktminskning. Dessutom har hämmare av FAS rapporterats minska produktionen av talg i talg; därför kan lokal FAS-hämning vara ett potentiellt tillvägagångssätt mot akne.

FAS består av två identiska subenheter, som var och en omfattar en domän för acylbärarprotein (ACP) och sex olika katalytiska domäner. BI 99179 binder sannolikt till ketoacylreduktas (KR)-domänen (bevis: Boehringer Ingelheim enzymatiska data och analogi med den publicerade samkristallstrukturen för den humana KR-domänen med GSK2194069).

In vitro -aktivitet

BI 99179 hämmar FAS-enzymet isolerat från HeLa-celler med en halvmaximal hämmande koncentration (IC50) _på 79 nM.

In vitro -aktivitet
Sondens namn	BI 99179
Hämning av FASN* (IC50 ₎ [nM]	79
Hämning av [ ^14C ]acetatinkorporering ^§ mus N-42-celler (IC50) _[ nM]	570
Hämning av [ ^14C ]acetatinkorporering ^§ hum. H1975-celler (IC50 ₎ [nM]	180
Cytotoxicitet (LDH-frisättning från U937-celler) (IC50) [ _nM ]	>30 000
*Humant FAS-enzym isolerat från HeLa-celler. ^§ Celler inkuberade med förening under 1 timme, ¹⁴ C-acetat i Krebs-Ringer buffertinkubation i 4 timmar, metanol:CHCl3 ₁ :1 extraktion, mätning i ß-räknare. FASN, fettsyrasyntas; LDH, laktatdehydrogenas.

In vitro DMPK och CMC
Sondens namn	BI 99179
Vattenlöslighet @ pH 7 [μg/ml]	>39
CACO-permeabilitet @pH7,4 [*10–6 cm/s]	94
CACO-utflödesförhållande	0,9
Mikrosomal stabilitet – råtta, människa [% QH]	<27
Plasmaproteinbindande råtta [% QH]	97,6

In vivo DMPK

In Vivo DMPK-parametrar
Sondens namn	BI 99179
t _½ (h)	3.0
t _max (h)	0,5
C _max (nM)	2110
AUC _0–inf (nMh)	9350
F (%)	46
CL (ml/min/kg)	8.2
V _ss (l/kg)	1.6
C _{hjärna, 2h} (nM)	1300
C _CSF,2h (nM)	50
Farmakokinetiska parametrar för BI 99179 i Wistar Hannover-hanråttor. *Fastade vid oral applicering av 4 mg/kg.

In vivo farmakologi

BI 99179 visade akut effekt i råttmodeller.

Ökade koncentrationer av malonyl-CoA i hypotalamus (10 eller 100 mg/kg); 2 timmar/24 timmar efter dos (pd)
Minskat kumulativt födointag 100 mg/kg; 24 timmar pd

Selektivitet

En skärm som täckte 30 mål rapporterades: <20 % hämning vid 10 μM för alla mål.

Vidare läsning

Alexandra D'Arcangelis, John Bajor, Kimberly Campbell, Helen Knaggs. US-patent 53631, 2005 .
Hardwicke, Mary Ann; Rendina, Alan R; Williams, Shawn P; Moore, Michael L; Wang, Liping; Krueger, Julie A; Plant, Ramona N; Totoritis, Rachel D; Zhang, Guofeng; Briand, Jacques; Burkhart, William A; Brown, Kristin K; Parrish, Cynthia A (2014). "En human fettsyrasyntasinhibitor binder β-ketoacylreduktas på ketosubstratstället". Naturens kemiska biologi . 10 (9): 774. doi : 10.1038/nchembio.1603 . PMID 25086508 .