Autoinflammatoriska sjukdomar

Autoinflammatoriska sjukdomar (AIDS) är en grupp sällsynta sjukdomar som orsakas av dysfunktion i det medfödda immunsystemet . De kännetecknas av periodisk eller kronisk systemisk inflammation, vanligtvis utan inblandning av adaptiv immunitet .

Autoinflammatoriska sjukdomar är en separat klass från autoimmuna sjukdomar . Båda kännetecknas av en funktionsstörning i immunsystemet som kan orsaka liknande symtom, såsom utslag, svullnad eller trötthet, men huvudorsaken eller mekanismen för sjukdomarna är olika. En nyckelskillnad är en felfunktion i det medfödda immunsystemet vid AIDS, medan det i autoimmuna sjukdomar finns en funktionsfel i det adaptiva immunsystemet.

Gränserna mellan autoinflammation (överaktivitet av den medfödda immuniteten), autoimmunitet (överaktivitet av den adaptiva immuniteten) och immunbrist (minskad aktivitet hos den medfödda eller adaptiva immuniteten) är ofta flytande. Kliniska fenotyper associerade med dessa processer drivs av den celltyp som påverkas mest av en viss mutation eller signal: överdriven aktivering av neutrofiler, monocyter/makrofager och dendritiska celler leder till autoinflammatoriska symtom; T-cells- och B-cellsdysfunktion leder till autoimmunitet. Underlåtenhet hos medfödda och/eller adaptiva immunceller att på lämpligt sätt aktivera, känna igen och rensa smittämnen orsakar immunbrist och sårbarhet för infektion.

Klassificering

Klassificering av autoinflammatoriska sjukdomar är ett aktivt och utvecklande område av vetenskaplig forskning.

Klinisk klassificering

1. Episodiska och multisystemiska AIDS (NLRP12-associerad sjukdom, mevalonatkinasbrist , PFAPA (periodiskt febersyndrom, aftös stomatit, faryngit och cervikal adenit) eller TRAPS (tumörnekrosfaktor (TNF) receptorassocierat periodiskt febersyndrom)
2. Episodisk, påverkar lederna ( gikt )
3. Episodiskt, som påverkar ben ( Kronisk återkommande multifokal osteomyelit (CRMO))
4. Ihållande och multisystemisk ( Schnitzler syndrom , Crohns sjukdom eller DIRA )
5. Ihållande, påverkar huden (interleukin-36-receptorantagonistbrist (DITRA), Sweet syndrom eller neutrofil pannikulit)

Ursprungsets molekylära mekanism

1. Inflammasomaktivering (mevalonatkinasbrist eller Muckle–Wells syndrom )
2. NFκB-aktivering (NLRP12-associerad sjukdom, Crohns sjukdom eller Blau syndrom )
3. IL‑1β-väg dysreglering (PFAPA, Schnitzler syndrom, DIRA eller DITRA)
4. Nedsatt effekt av cytotoxiska T-lymfocyter med kompensatorisk makrofagaktivering (Familiär hemofagocytisk lymfohistiocytos (HLH))
5. Inaktivering av IL-10-signalering (tidigt insättande enterokolit)
6. Multipel (TRAPS) och okarakteriserad (CRMO eller Behçets sjukdom )

Förenklad klassificering av den dominerande cytokinen eller vägen

1. IL-1 medierad
2. IFN-medierad
3. Medierad av ökad NF-KB-aktivering

Mekanismer för ursprunget

De flesta proteiner som är kända för att vara involverade i ärftliga AIDS är involverade i regleringen av interleukin-1 β (IL-1β). Deras mutationer inducerar ökad och/eller förlängd utsöndring av IL-1β, en proinflammatorisk och pyrogen cytokin.

Patienter med AIDS lider ofta av icke-infektiös feber och systemisk och/eller sjukdomsspecifik organinflammation. Överutsöndringen av proinflammatoriska cytokiner och kemokiner leder till organskador och kan vara livshotande. För sådana patienter är överdriven IL-1-signalering, konstitutiv NF-KB-aktivering och kronisk IFN I- signalering specifik. Vissa AIDS verkar inte ha några specifika pivotala proinflammatoriska mediatorer, orsakade av ackumulering av metaboliter eller triggade av intracellulär stress eller celldöd.

Förlust av negativa regulatorer

Förlust av negativa regulatorer resulterar i oförmåga att dämpa proinflammatoriska cytokinsvar, vilket orsakar autoinflammation.

Bland dessa negativa regulatorer kan antagonister av IL-1-receptor ( IL-1Ra ) eller IL-36-receptor ( IL-36Ra ) dras slutsatsen. Funktionsbortfallsmutationer av IL-1Ra kan utveckla dödligt systemiskt inflammatoriskt svarssyndrom. Ett annat exempel är oförmågan hos de antiinflammatoriska cytokinerna, såsom IL-10 , signalerar genom sin receptor. Det kan återigen leda till systemisk inflammation och svår inflammatorisk tarmsjukdom (IBD). Detta ger att även en-cytokin dysregulation kan orsaka autoinflammatoriska sjukdomar. Det finns också mutationer som kan ändra förmågan hos cytotoxiska celler att inducera celldöd, vilket resulterar i misslyckande att avsluta aktivering av makrofager och dendritiska celler och orsaka makrofagaktiveringssyndrom.

Inflammasomopatier

Som nämnts ovan orsakas AIDS av onormal medfödd immunaktivering och, i fallet med inflammasopatier, kan de tillskrivas aktivering av ett inflammasomkomplex som bildas av medfödda immunsensorer såsom NLRP1 (nukleotidbindande oligomeriseringsdomän (NOD) -liknande receptorer ) , pyrin eller NLRC4 ( NOD-like receptors (NLR) Family CARD Domain Containing 4) .

Inflammasomer är cytoplasmatiska proteinkomplex, som kan generera aktiva, utsöndrade IL-1β och IL-18 från en cell. Sensorerna för den medfödda immuniteten hjälper till att aktivera kaspas 1 från pro-kaspas 1. När det aktiveras klyver kaspas 1 prekursorer till de pro-inflammatoriska cytokinerna pro-IL-1β och pro-IL-18 till deras aktiva former.

NLRP1

Det har förekommit rapporter om patienter med aktiverande mutationer i NLRP1, där arginin påverkas. Det finns en de novo heterozygot Pro1214Arg substitution i vissa fall, medan det i de andra finns en homozygot arginin till tryptofan substitution vid position 726 (R726W). Det har visat sig att mutationspositionen har betydelse: Pro1214Arg är beläget i FIIND-domänen (från funktion till att hitta domän ), vilket är viktigt för NLRP1-aktivering, R726W är beläget i länkområdet mellan NOD- och LRR- domänerna (från leucinrika ) .

Alla patienter med sådana mutationer uppvisade dyskeratos , artrit , återkommande feberepisoder, återkommande förhöjda CRP-nivåer (från C-reaktivt protein) och A-vitaminbrist .

Bland AIDS orsakade av NLRP1-mutation hör multipelt självläkande palmoplantar carcinoma (MSPC) och familjär keratosis lichenoides chronica (FKLC).

Pyrin

En ärftlig störning som drivs av pyrinmutation , kallad PAAND (Pyrin-associerad autoinflammation med neutrofil dermatos), kännetecknas av neutrofil dermatos , återkommande feber, ökade akutfasreaktanter, artralgi eller myalgi .

Patienter med PAAND har en serin-till-arginin-substitution vid position 242 i pyrin. Denna förlust av serin vid position 242 orsakar oförmågan hos 14-3-3 att binda till denna region och hämma pyrin, vilket resulterar i spontan inflammasombildning av pyrin, ökad rekrytering av pro-kaspas-1 via ASC (från adaptermolekyl apoptos- associerat fläckliknande protein innehållande ett CARD ), ökad IL-1β-sekretion och pyroptos .

14-3-3-molekylen kan binda och hämma pyrininflammasomaktivitet på grund av RhoA-aktiviteten. RhoA reglerar pyrin genom aktivering av serin-treoninkinaser , som fosforylerar serin av pyrin vid S208 och S242 och låter signalmolekylen 14-3-3 binda pyrin. Redan nämnda serin-till-arginin-substitution vid position 242 i pyrin orsakar förlust av RhoA-aktivitet och därmed aktivering av pyrininflammasomen.

En av de mest kända pyrin-AIDS är mevalonatkinasbrist , som är ett enzym i kolesterolbiosyntesvägen. Denna förlust/brist på enzym resulterar i mevalonsyrauri (MVA) och hyperimmunoglobulinemi D-syndrom (HIDS).

Relopatier (NFkBopathies)

Det har bevisats att NF-KB ( nukleär faktor κB ) är överaktiverad i celler i tarmslemhinnan hos patienter med inflammatoriska tarmsjukdomar, inklusive Crohns sjukdom (CD), som är ett välkänt hjälpmedel. Den konstitutiva aktiveringen av NF-KB, inte bara i CD, orsakas i synnerhet av alanin (A20)-brist.

NFκB-vägen är hårt reglerad genom flera posttranslationella mekanismer inklusive ubiquitination . Mutationer i dessa regulatoriska vägar orsakar ofta sjukdomar kopplade till funktionsfel hos NF-KB. Förlust-av-funktionsmutationerna i HOIL-1L och HOIP, som är subenheter av det linjära ubiquitin chain assembly complex (LUBAC), resulterar i fenotyper som kännetecknas av immunbrist, multi-organ autoinflammation och förhöjd NF-KB-signalering. Även de hypomorfa mutationerna i deubiquitinas enzymet OTULIN (från OTU deubiquitinase med linjär kopplingsspecificitet ), resulterar i förhöjd NF-KB-signalering som orsakar ett autoinflammatoriskt syndrom. På liknande sätt visar patienter med heterozygota mutationer med hög penetrans i genen som kodar A20 överdriven ubiquitination och ökad aktivitet av NFκB. Sådana patienter uppvisar Behçet-liknande egenskaper eller en autoimmun lymfoproliferativt syndrom (ALPS)-liknande fenotyp.

Interferonpatier

Förutom antivirus- och antitumöreffekter har interferoner (IFN) också breda immunmodulerande funktioner, inklusive att förbättra antigenpresentationsfunktionen hos dendritiska celler , främja T-lymfocytsvar och produktion av B-lymfocytantikroppar och begränsa proinflammatorisk cytokinproduktion. Produktionen och signaleringen av IFN är hårt reglerad och dysreglering har kopplats till inflammatoriska sjukdomar, såsom systemisk lupus erythometaosus och ett växande antal tillstånd som kliniskt uppträder som autoinflammatoriska sjukdomar. Det är mycket ofta en mutation som på något sätt påverkar uttrycket/funktionen av IFN. I fallet med Aicardi-Goutieres syndrom 7 (AGS7), leder gain-of-function mutationen i en sensormolekyl i RNA-avkänningsvägen till både spontan och förstärkt ligand-inducerad IFN-β-transkription.

Dysregulation av proteasomer

Vissa AIDS, såsom kronisk atypisk neutrofil dermatos med lipodystrofi och förhöjd temperatur (CANDLE), verkar vara associerade med dysfunktion av proteasomen. Detta syndrom orsakas av mutation i genen som kodar för subenhet β typ-8 av proteasom ( PSMB8 -gen). På grund av denna mutation finns det ett problem med proteolys av proteiner och deras presentation till cellerna med medfödd immunitet. Detta resulterar i ackumulering av intermediärer i cellen och ackumulering av proteinerna i vävnaderna. Detta leder till förhöjd cellstress, aktivering av Janus kinas och produktion av IFN.

Ihållande makrofagaktivering

Systemisk aktivering av makrofager kännetecknas av ackumulering av aktiverade makrofager , som utsöndrar en stor mängd inflammatoriska mediatorer, såsom cytokiner, kemokiner , DAMPs, etc. De kan bli hemofagocyter. När de väl betraktats som de diagnostiska kännetecknen för makrofagaktiveringssyndrom (MAS) och emofagocytisk lymfohistiocytos (HLH), kan de förekomma rikligt i organ i det retikuloendoteliala systemet under systemisk inflammation. Dessa inflammatoriska cytokiner kan inte elimineras och inflammatoriska mediatorer orsakar feber , cytopenier , koagulopati och inflammation i centrala nervsystemet, vilket kan utvecklas till sepsisliknande patofysiologi, chock och död. Progressionen av makrofagaktivering i samband med reumatiska sjukdomar kallas historiskt för MAS, och i samband med de familjära monogena defekterna som resulterar i nedsatt NK ( naturliga mördarceller ) eller CD8+ T- cellscytotoxicitet , kallas det HLH. Systemisk makrofagaktivering är också associerad med kronisk överproduktion av IL-18 , vilket också kan försämra cytotoxicitet. Kronisk IL-18-exponering kan orsaka försämring av cytotoxicitet eller NK-celldöd, vilket främjar makrofagaktivering genom att initiera lymfocytinflammatoriskt svar eller inaktivera/utarma NK-celler. IL-18-inducerad NK-celldysfunktion resulterar i en defekt som delas mellan MAS och cytotoxicitetsrelaterad HLH. Denna makrofagaktivering kan orsakas av ökad aktivitet hos intracellulär sensor NLRC4 och efterföljande konstitutiv NLRC4-inflammasomaktivering. Makrofagaktiveringen kan bero på förlusten av negativ regulatorisk effekt av cytotoxicitet.