Antracimycin
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| ATC-kod |
|
| Identifierare | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| Kemiska och fysikaliska data | |
| Formel | C25H32O4 _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 396,527 g-mol -1 |
| 3D-modell ( JSmol ) | |
| |
| |
Antracimycin är ett polyketidantibiotikum som upptäcktes 2013. Antracimycin härrör från marina aktinobakterier . I preliminär laboratorieforskning har det visat aktivitet mot Bacillus anthracis , bakterien som orsakar mjältbrand , och mot meticillinresistenta Staphylococcus aureus (MRSA).
Upptäckten av antracimycin
Antracimycin isolerades först från en art av marina Streptomyces (stam CNH365) som samlades upp utanför stranden av Santa Barbara, CA. En annan stam av Streptomyces (stam T676) isolerad utanför kusten av St. John's Island, Singapore, visade sig också producera antracimycin. Denna stam visade sig innehålla det biosyntetiska genklustret för antracimycinproduktion.
Biosyntes
Antracimycin är produkten av ett typ I- polyketidsyntas (PKS). Denna modulära syntetiska väg använder en trans - acyltransferas (AT) domän för att ladda successiva enheter av malonyl-CoA (MCoA) och metylmalonyl-CoA (MMCoA) för att bygga makrolidskelettet . Syntesen är sammansatt av 10 biosyntetiska moduler bestående av de typiska domänerna associerade med PKS biosyntetiska vägar (se figur 1). Bildandet av dekalinringen är en del av PKS-vägen och inte en händelse efter skräddarsydd. Detta sker via en spontan [4+2] cykloaddition efter modul 8 (se figur 2). Cyklisering för att bilda den större laktonringen är det sista steget i processen av tioesterasdomänen .
Antibiotisk aktivitet
Antracimycin noterades först för sin potenta aktivitet mot Bacillus anthracis (stam UM23C1-1), som är känd för att orsaka den mänskliga infektionssjukdomen mjältbrand , med en lägsta hämmande koncentration (MIC) på 0,031 ug/ml. Det visade sig också initialt ha aktivitet mot andra Gram-positiva släkten såsom stafylokocker, enterokocker och streptokocker, men var inte aktiv mot gramnegativa stammar. I en uppföljningsstudie screenades antracimycin mot en panel av Staphylococcus aureus -stammar både in vivo och in vitro. Alla testade stammar av S. aureus var mottagliga för antracimycin vid MIC-värden på mindre än eller lika med 0,25 mg/L. Detta inkluderade stammar av meticillin-känsliga, meticillin-resistenta (MRSA) och vankomycin-resistenta stammar. Tyvärr postantibiotiska effekter minimala och effekterna av antibiotika mildrades genom närvaro av 20 % humant serum. Ändå kunde nivåer av antracimycin betydligt under MIC fortfarande bromsa MRSA-tillväxten. Föreningen visade sig vara minimalt toxisk för humana celler med en IC50 på 70 mg/L mot humana karcinomceller. Det har visat sig att den mest sannolika verkningsmekanismen för antracimycin är hämning av RNA- och DNA-syntes, men inte genom DNA-interkalering. Som en del av en in vivo- studie med en murin peritonitmodell för infektion, visade sig antracimycin skydda möss mot dödlighet av MRSA vid doser på 1 och 10 mg/kg. Som ett resultat är antracimycin en lovande ny ställning för utveckling av nya antibiotika mot MRSA.