Anthony Clifford Allison

Anthony Clifford Allison
Född	( 1925-08-21 ) 21 augusti 1925 Östra London , Sydafrika
dog	20 februari 2014 (2014-02-20) (88 år) Belmont, Kalifornien , USA
Andra namn	Tony Allison
Alma mater	University of the Witwatersrand
Känd för	Genetisk resistens mot malaria CellCept
Makar)	Helen Green (skild) Elsie M. Eugui
Barn	Miles och Joseph Mark
Vetenskaplig karriär
Fält	Medicin Human genetik
institutioner	Radcliffe Infirmary University of Oxford International Laboratory for Research on Animal Diseases Syntex

Anthony Clifford Allison (21 augusti 1925 – 20 februari 2014) var en sydafrikansk genetiker och medicinsk vetenskapsman som gjorde banbrytande studier om genetisk resistens mot malaria . Clark avslutade sin grundskola i Kenya, avslutade sin högre utbildning i Sydafrika och tog en kandidatexamen i medicinsk vetenskap från University of the Witwatersrand 1947. Han tog sin doktorsexamen från University of Oxford 1950. Efter att ha arbetat på Radcliffe Infirmary i två år arbetade han som postdoktorand hos Linus Pauling 1954. Efter att ha undervisat i medicin i tre år vid Oxford arbetade han vid Medical Research Council i London. 1978 arbetade han samtidigt vid International Laboratory for Research on Animal Diseases (ILRAD) som dess direktör och vid Världshälsoorganisationens ( WHO ) Immunology Laboratory, båda i Nairobi. Han blev senare Vice President för forskning på Syntex Corporation (1981-1994).

Medan han studerade vid Oxford, gick Allison med på en yrkesinriktad Oxford University Expedition till Mount Kenya 1949. Han märkte först från blodprover som han samlade in att det fanns en ovanligt hög förekomst av sickle-cell-egenskaper i dess mindre skadliga ( heterozygota ) tillstånd. Han kom på idén att det kunde vara en fördelaktig anpassning till människor som ständigt utsätts för malaria . Efter att han avslutat sin doktorandforskning vid Oxford 1953 undersökte han vidare. 1954 upptäckte han, vilket bekräftade sin förutfattade mening, att personer med sickle-cell-egenskaper är resistenta mot den dödliga falciparum malaria .

På 1970-talet hade Allison arbetat fram enzymet, inosinmonofosfatdehydrogenas , som en nyckelmolekyl för immunsvaret vid autoimmuna sjukdomar och vid organtransplantation . Utifrån detta testade han det annars övergivna antibiotikumet , mykofenolatmofetil , som en hämmare av enzymet . Efter experimentell framgång utvecklade han tillsammans med sin fru Elsie M. Eugui ett säkrare derivat som så småningom godkändes som ett immunsuppressivt läkemedel kallat CellCept . Han bidrog med mer än 400 tekniska uppsatser och redigerade 12 böcker.

Biografi

Allison föddes i östra London, Eastern Cape, Sydafrika. Hans far var en från första världskriget och ivrig polospelare , som lämnade Storbritannien 1919 för ett bättre jordbruksliv i Östafrika. Hans far hade en krysantemumfarm i Mawingo i övre Gilgil, Kenya , med utsikt över Great Rift Valley , där han tillbringade större delen av sin barndom. Han gick in på internatskolan för sin grundutbildning. Han återvände till Sydafrika för högre utbildning och tog sin kandidatexamen i medicinsk vetenskap vid University of the Witwatersrand i Johannesburg . 1947 gick han in på Merton College, Oxford , varifrån han tog sin DPhil med medicinsk examen 1952. Han fick sedan anställning vid Radcliffe Infirmary , Oxford, där han arbetade i två år fram till 1954. Men det mesta av hans arbete 1953 var i Kenya. Han fick George Herbert Hunts resestipendium för 1953 och gick med Nobelpristagaren Linus Pauling vid California Institute of Technology för postdoktoral forskning 1954. Han återvände till England för att börja undervisa i medicin vid University of Oxford . Efter tre år i Oxford anställdes han i Medical Research Council i London, där han arbetade i tjugo år. Han gick först med i MRC National Institute for Medical Research och sedan Clinical Research Centre. 1978 utsågs han till chef för International Laboratory for Research on Animal Diseases (ILRAD) i Nairobi , Kenya. Han arbetade samtidigt på Världshälsoorganisationens (WHO) immunologiska laboratorium i Nairobi. 1981 blev han vicepresident för forskning på Syntex Corporation i Palo Alto, Kalifornien . Eftersom Syntex förvärvades av Hoffman LaRoche 1994, fick han pension. Han fortsatte att undervisa i mänsklig genetik vid Stanford University och deltog i många terapeutiska program vid Alavita Pharmaceuticals.

Han tillbringade sina senaste 30 år i sitt hem i Belmont, Kalifornien . Han dog den 20 februari 2014 till följd av komplikationer av slutstadiet av lungfibros , som han hade lidit av. Han efterlevde sin andra fru och två söner.

Privatliv

Allison utvecklade ett tidigt intresse för mänsklig evolution . När han växte upp i Kenya fick han nära kontakt med paleoantropologer som Louis Leakey , som gjorde viktiga fossila upptäckter vid Olduvai Gorge i Tanzania. En av hans lärare vid University of the Witwatersrand var Raymond Dart , upptäckaren av en utdöd hominid Australopithecus africanus . Han var starkt influerad av Charles Darwins böcker, On the Origin of Species och The Descent of Man , medan han fortfarande var tonåring. Som han uttryckte det, "blev han en övertygad darwinist ."

Allison gifte sig med Helen Green (7 februari 1923 – 26 december 2011) medan hon undervisade i Oxford. Efter att de fått två söner, Miles och Joseph Mark, skilde de sig snart. Då träffade Allison en argentinsk biokemist, Elsie Eugui, en gästforskare i hans laboratorium vid Clinical Research Centre. Allison fann verkligt partnerskap i yrket såväl som intresse för Eugui och gifte sig med henne. De var tillsammans resten av hans liv. De delade sin passion inom musik, konst, djuphavsfiske, vandring, fågelskådning och vinprovning.

Prestationer

Sickle-cell sjukdom och resistens mot malaria

1949 deltog Allison i en yrkesinriktad Oxford University Expedition till Mount Kenya . Han tog upp uppgiften att samla in blodprover från kenyaner för analyser av blodgrupper och genetiska markörer som för sicklecellssjukdom . På den tiden var det ett vetenskapligt pussel att sjukdomen var utbredd även om den dödade människor innan de nådde puberteten, innan de kan få barn för att överföra den dödliga genen. Han fann att förekomsten av sickle-cell-egenskaper ( heterozygott tillstånd) bland människor som bor i kustområden var högre än 20%. (På den tiden var det högsta rekordet 8 % bland afroamerikaner.) Han ställdes med frågan varför en sådan dödlig sjukdom (i homozygott tillstånd ) skulle vara vanligare i ett lokaliserat område i form av en mindre dödlig heterozygot. form. Han formulerade en hypotes att det berodde på att det hade en selektiv fördel mot malaria. Eftersom regionen var malariaendemisk, kunde förvärvande av en genetisk mutation, men inte den dödliga formen, ge resistens mot Plasmodium falciparum . För att testa sin hypotes fick han vänta fyra år tills han avslutade sin medicinska kurs. Han återvände till Nairobi 1953 för att starta sina experiment. Han valde ut frivilliga från Luo-folket , som kom från ett hyperendemiskt malariaområde runt Victoriasjön . Under experimentell infektion visade frivilliga partiell resistens mot malaria. Sedan hittade han barn naturligt infekterade med malaria i Buganda . Han upptäckte att barn med heterozygota egenskaper hade ett signifikant lågt antal parasiter i blodet. Detta innebär vidare att heterozygositet hos barn fick bättre överlevnad mot malaria. Hans slutliga resultat rapporterade 1954 från nästan 5 000 östafrikaner visade den övergripande bilden: sickle-cell-egenskap ger resistens mot malaria.

När Allison introducerade den genetiska teorin om malariaresistens mottogs den till stor del med skepsis. Anledningen var att det fanns observationer att malaria fanns lika bland homozygota och heterozygota patienter i vissa östafrikaner. Vidare visades det experimentellt att malaria kunde induceras hos afroamerikaner med heterozygota alleler. Men Allison hävdade att om selektivt tryck skulle fungera är barn mellan sex månader och fyra års ålder viktigast för befolkningsstudier eftersom överlevnad är mest avgörande för att nå reproduktionsstadiet bland dessa barn. Hans argument bevisades rätt av efterföljande studier bland barn i Öst-, Central- och Västafrika, som visade 90% skydd mot malaria bland barn med heterozygot allel.

CellCept

På 1970-talet, medan han arbetade på Medical Research Council, hade Allison undersökt den biokemiska orsaken till immunbrist hos barn. Han upptäckte den metaboliska vägen som involverar ett enzym, inosinmonofosfatdehydrogenas , som är ansvarigt för oönskat immunsvar vid autoimmuna sjukdomar , såväl som för immunavstötning vid organtransplantation . Han utvecklade en idé att om en molekyl som kunde blockera enzymet upptäcks, då skulle den bli ett immunsuppressivt läkemedel för autoimmuna sjukdomar och organtransplantation. 1981 bestämde han sig för att söka läkemedel och kontaktade flera läkemedelsföretag, som tackade nej till honom en efter en eftersom han inte hade någon primär kunskap om läkemedelsforskning. Syntex gillade dock hans planer och bad honom att gå med i företaget med sin fru. Han blev vice ordförande för forskning. I ett av sina experiment använde Allisons en antibakteriell förening, mykofenolatmofetil, som övergavs i klinisk användning på grund av dess negativa effekter. De upptäckte att föreningen hade immunsuppressiv aktivitet. De syntetiserade en kemisk variant för ökad aktivitet och minskade negativa effekter. De visade därefter att det var användbart vid organtransplantation hos experimentråttor. Efter framgångsrika kliniska prövningar godkändes substansen för användning vid njurtransplantation av US Food and Drug Administration den 3 maj 1995 och kommersialiserades under varumärket CellCept.

Kontrovers

1982 rapporterade Allison och Eugui i julnumret av The Lancet upptäckten av immunitet mot malariaparasit ( Plasmodium falciparum ) genom produktion av fria syreradikaler i immunsystemet . Ett snabbt svar kom från Ian Clark, tidigare doktorand vid Allison, och WB Cowden och GA Butcher, båda från University of Newcastle Medical School i New South Wales, som hävdade att de vetenskapliga idéerna ursprungligen var deras, och anklagade Allison för att ha stulit aning. Clark uppgav vidare att han hade utvecklat konceptet tillbaka våren 1982 och lämnade in sin rapport till Nature , som avvisade den eftersom den ansågs "utanför journalen". Clark publicerade så småningom sitt arbete i januarinumret av Infection and Immunity . I augusti 1982 hade Clark gett Allison ett utkast till kopia av sitt manuskript; Allisons eget experimentella resultat publicerades i december. Allison reagerade på anklagelsen och förklarade att hans experiment var oberoende av Clarks och återvände anklagelsen att medan Clark var hans elev, hade han gjort anspråk på två verk som sitt eget, vilket inte var det. Det var allmänt överens om att den ursprungliga idén var Clarks. Ett försoningsdokument publicerades i februari 1983, gemensamt skrivet av alla inblandade vetenskapsmän.