Aganirsen
Namn | |
---|---|
IUPAC namn
all-P-ambo-tymidylyl-(3'→5')-2'-deoxi-P-tioadenylyl-(3'→5')-P-tiotymidylyl-(3'→5')-2'-deoxi- P-tiocytidylyl-(3'→5')-2'-deoxi-P-tiocytidylyl-(3'→5')-2'-deoxi-P-tioguanylyl-(3'→5')-2'-deoxi -P-tioguanylyl-(3'→5')-2'-deoxi-P-tioadenylyl-(3'→5')-2'-deoxi-P-tioguanylyl-(3'→5')-2'- deoxi-P-tioguanylyl-(3'→5')-2'-deoxi-P-tioguanylyl-(3'→5')-2'-deoxi-P-tiocytidylyl-(3'→5')-P- tiotymidylyl-(3'→5')-2'-deoxi-P-tiocytidylyl-(3'→5')-2'-deoxi-P-tioguanylyl-(3'→5')-2'-deoxi-P -tiocytidylyl-(3'→5')-2'-deoxi-P-tiocytidylyl-(3'→5')-2'-deoxi-P-tioadenylyl-(3'→5')-P-tiotymidylyl-( 3'→5')-2'-deoxi-P-tioguanylyl-(3'→5')-2'-deoxi-P-tiocytidylyl-(3'→5')-P-tiotymidylyl-(3'→5 ′)-2'-deoxi-P-tioguanylyl-(3'→5')-2'-deoxi-P-tiocytidylyl-(3'→5')-P-tiotymidin
|
|
Identifierare | |
3D-modell ( JSmol )
|
|
ChEMBL | |
ChemSpider | |
DrugBank | |
UNII | |
|
|
|
|
Egenskaper | |
C 242 H 307 N 91 O 127 P 24 S 24 | |
Molar massa | 8 035,44 g ·mol −1 |
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
|
Aganirsen (tidigare GS-101 ) är ett 25 mer DNA antisense oligonukleotid terapeutiskt hämmande insulinreceptorsubstrat-1 ( IRS-1 ), som undersöks som en topisk behandling för okulär neovaskularisering . Aganirsen är en kandidat för behandling av okulär neovaskularisering hos patienter med sjukdomar i framsidan av ögat (hornhinnan) eller bakre delen av ögat (näthinnan), inklusive progressiv korneal neovaskularisering hos patienter med infektiös keratit och våtåldersrelaterad makuladegeneration (AMD).
Aganirsen hämmar aktivt produktionen av IRS-1 genom att binda IRS-1 mRNA ( antisensterapi) . Aganirsen inducerar därför en uppströmsinhibering av neovaskulariseringsvägen, framför allt genom att hämma överskott av VEGF och Il-1β- uttryck.
Strukturera
Aganirsen är en 25-mer (5'-TATCCGGAGGGCTCGCCATGCTGCT-3'), första generationens antisensoligonukleotid (fosforotioatkoppling). Aganirsen har en molekylvikt på 8036 (Da), en smältpunkt på cirka 64,2 °C och en GC-halt på 64 %. Aganirsen är mycket lösligt i vatten.
Handlingsmekanism
IRS-1 är ett intracellulärt dockningsprotein som saknar enzymatisk aktivitet. IRS-1 överuttrycks i endotelceller under neovaskulariseringsförhållanden. IRS-1 har föreslagits som ett mål för reglering av angiogenes medierad av hypoxi, insulin och inflammation.
IRS-1:s huvudfunktion är att fungera som en signalsändare för intracellulära vägar. IRS-1 interagerar huvudsakligen med angiogenesvägen genom att interagera med VEGF-receptorkomplexet. Aganirsen minskar därför angiogenes genom att hämma produktionen av VEGF och inflammatoriska cytokiner uppströms genom att specifikt rikta in sig på IRS-1 mRNA.
Klinisk utveckling
Läkemedlet upptäcktes av S. Al-Mahmood, i Paris, Frankrike och utvecklades sedan till Fas III i progressiv hornhinneneovaskularisering hos patienter med infektiös keratit och på väntelistan för ersättning av hornhinnetransplantat (en EU-beteckning för särläkemedel). Den dosberoende effekten av topisk Aganirsen på koroidal neovaskularisering har också utvärderats i en icke-mänsklig primat (NHP) laserinducerad modell av våt-AMD. Aganirsen har också undersökts vid Psoriasis, där det visade sig att minskning av lesionsstorleken var associerad med minskat uttryck av IRS-1 (P < 0,01), TNFα (P < 0,0001) och vaskulär endotelial tillväxtfaktor (P < 0,01).
I april 2007 beviljade EMA:s kommitté för särläkemedel (COMP) Gene Signal-särläkemedelsbeteckning för aganirsen för att förhindra avstötning av hornhinnetransplantat i samband med överdriven neovaskularisering av värdhornhinnan (EMEA/COMP/108186/2007). I april 2014 beviljade EMA även Aganirsen en särläkemedelsbeteckning för ischemisk central retinal venocklusion (iCRVO). En randomiserad, dubbelmaskad, 3-gruppers, placebokontrollerad studie (STRONG-studie) har erhållit finansiering från Europeiska hälsodirektoratet (FP-7) för att bedöma läkemedlets effekt för att minska frekvensen av främre och bakre segment neovaskularisation och neovaskulär glaukom (NVG) ) utveckling efter ischemisk CRVO.
Leverans
Aganirsen är under utredning för topikal leverans (ögondroppar och ögonemulsion). Toxikologiska studier på kaniner och människor visade att aganirsen tolererades väl oberoende av den tillförda koncentrationen.