Acyl-protein tioesteras
 Kristallstruktur av mänsklig APT1, PDB-kod 1fj2 . Alfaspiraler är i rött, beta-strängar i guld, rester av katalytiska ställen i svart. De två olika monomererna av dimeren är skuggade i grönt och brunt.
| |||||||||
| Identifierare | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Symbol | Acylproteintioesteraser (APT) | ||||||||
| Pfam | PF02230 | ||||||||
| InterPro | IPR029058 | ||||||||
| |||||||||
Acyl-proteintioesteraser är enzymer som klyver bort lipidmodifieringar på proteiner , belägna på svavelatomen av cysteinrester kopplade via en tioesterbindning . Acyl-proteintioesteraser är en del av α/β-hydrolas-superfamiljen av proteiner och har en konserverad katalytisk triad . Av den anledningen kan acylproteintioesteraser också hydrolysera syrebundna esterbindningar .
Fungera
Acylproteintioesteraser är involverade i depalmitoyleringen av proteiner, vilket innebär att de klyver bort palmitoylmodifieringar på proteiners cysteinrester. Cellulära mål inkluderar trimera G-alfa-proteiner , jonkanaler och GAP-43 . Dessutom humana acylproteintioesteraser 1 och 2 identifierats som huvudkomponenter vid kontroll av palmitoyleringscykeln av onkogenen Ras . Depalmitoylering av Ras med acylproteintioesteraser minskar potentiellt Ras affinitet till endomembran , vilket gör att det kan palmitoyleras igen vid Golgi-apparaten och riktas till plasmamembranet . Acylproteintioesteraser tros därför korrigera potentiell fellokalisering av Ras.
Kända enzymer
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
För närvarande fullt validerade humana acylproteintioesteraser är APT1 och APT2 som delar 66 % sekvenshomologi . Dessutom finns en handfull förmodade acylproteintioesteraser rapporterade, inklusive ABHD17-enzymfamiljen. I lysosomen PPT1 från palmitoylproteintioesterasfamiljen liknande enzymatisk aktivitet som acylproteintioesteraser.
Strukturera
Acyl-proteintioesteraser har 3 huvudsakliga strukturella komponenter som bestämmer proteinfunktion och substratbearbetning : 1. En konserverad , klassisk katalytisk triad för att bryta ester- och tioesterbindningar ; 2. En lång hydrofob substrattunnel för att rymma palmitoyldelen, som identifieras i kristallstrukturerna av humant acylproteintioesteras 1, humant acylproteintioesteras 2 och Zea mays acylproteintioesteras 2; 3. En lock- loop som täcker det katalytiska stället , är mycket flexibel och är en huvudfaktor som bestämmer enzymets produktfrisättningshastighet .
Hämning
Engagemanget i att kontrollera lokaliseringen av onkogenen Ras har gjort acylproteintioesteraser till potentiella cancerläkemedelsmål . Hämning av acylproteintioesteraser tros öka fellokaliseringen av Ras vid cellens membran , vilket så småningom leder till en kollaps av Ras-cykeln. Inhibitorer för acylproteintioesteraser har specifikt riktat sig mot den hydrofoba substrattunneln, det katalytiska stället serin eller båda.
Forskning
Aktuella tillvägagångssätt för att studera den biologiska aktiviteten hos acylproteintioesteraser inkluderar proteomik , övervakning av handeln med mikroinjicerade fluorescerande substrat, användningen av cellgenomsläppliga substratmimetika och cellgenomsläppliga småmolekylära fluorescerande kemiska verktyg.