Acadesine
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| ATC-kod | |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100.018.271 |
| Kemiska och fysikaliska data | |
| Formel | C9H14N4O5 _ _ _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 258,234 g-mol -1 |
| 3D-modell ( JSmol ) | |
| |
| |
  (vad är detta?)
| |
Acadesine ( INN ), även känd som 5-aminoimidazol-4-karboxamid-1-β- D -ribofuranosid , AICA-ribosid och AICAR , är en AMP-aktiverad proteinkinasaktivator som används för behandling av akut lymfatisk leukemi och kan ha tillämpningar vid behandling av andra sjukdomar som diabetes . AICAR har använts kliniskt för att behandla och skydda mot ischemisk skada i hjärtat . Läkemedlet användes först på 1980-talet som en metod för att bevara blodflödet till hjärtat under operation.
Acadesine är ett adenosinreglerande medel utvecklat av PeriCor Therapeutics och licensierat till Schering-Plough 2007 för fas III-studier. Läkemedlet är ett potentiellt förstklassigt medel för att förebygga reperfusionsskada vid CABG-kirurgi. Schering började registrera patienten i fas III-studier i maj 2009. Studien avslutades i slutet av 2010 baserat på en interimistisk meningslöshetsanalys.
Kemi
Reaktion av 2-bromtribensoylribos med diaminomaleonitril resulterar i förskjutning av den anomera halogenen med en av aminogrupperna och bildandet av aminosockret till stor del som β - anomeren . Behandling av denna produkt med metylortoformiat i närvaro av en bas leder till att alkoxigrupperna i ortoformiat ersätts med intilliggande aminer, vilket resulterar i bildandet av imidazolringen . Reaktion med alkoxid omvandlar sedan nitrilen närmast sockret till en iminoester; bensoylgrupperna klyvs i processen . Hofmann-omlagring i närvaro av en brom och en bas omvandlar iminoestern till motsvarande primära amin. Grundläggande hydrolys omvandlar sedan den återstående nitrilen till en amid , vilket ger akadesin.
Medicinsk användning
En kort period av kransartärocklusion följt av reperfusion före långvarig ischemi kallas förkonditionering . Det har visat sig att detta är skyddande. Förkonditionering föregick hjärtinfarkt, kan fördröja celldöd och möjliggöra större räddning av myokard genom reperfusionsterapi. AICAR har visat sig förkonditionera hjärtat kort före eller under ischemi. AICAR utlöser ett förkonditionerat antiinflammatoriskt tillstånd genom att öka NO- produktionen från endotelial kväveoxidsyntas. När AICAR ges 24 timmar före reperfusion förhindrar det post-ischemiska leukocyt-endotelcellers adhesiva interaktioner med ökad NO-produktion. AICAR-beroende förkonditionering medieras också av en ATP-känslig kaliumkanal och hemeoxygenasberoende mekanism. Det ökar AMPK-beroende rekrytering av ATP-känsliga K-kanaler till sarkolemma, vilket gör att aktionspotentialens varaktighet förkortas och förhindrar kalciumöverbelastning under reperfusion. Minskningen av kalciumöverbelastning förhindrar inflammationsaktivering av ROS . AICAR ökar också AMPK-beroende glukosupptag genom translokation av GLUT-4 vilket är fördelaktigt för hjärtat under post-ischemisk reperfusion. Ökningen av glukos under AICAR förkonditionering förlänger perioden för förkonditionering upp till 2 timmar hos kaniner och 40 minuter hos människor som genomgår koronar ligering . Som ett resultat minskar AICAR frekvensen och storleken av hjärtinfarkter med upp till 25 % hos människor, vilket möjliggör förbättrat blodflöde till hjärtat. Behandlingen har också visat sig minska risken för en tidig död och förbättra återhämtningen efter operation från en ischemisk skada.
Farmakologi och användning vid doping
Acadesine fungerar som en AMP-aktiverad proteinkinas- agonist. Det stimulerar glukosupptaget och ökar aktiviteten av p38 mitogenaktiverade proteinkinaser α och β i skelettmuskelvävnad, samt undertrycker apoptos genom att minska produktionen av reaktiva syreföreningar inuti cellen.
År 2008 upptäckte forskare vid Salk Institute att akadesin som injicerats i möss avsevärt förbättrade deras prestationsförmåga vid träning av uthållighetstyp, uppenbarligen genom att omvandla snabba muskelfibrer till den mer energieffektiva, fettförbrännande, långsamma typen. De tittade också på administreringen av GW 501516 (även kallad GW1516) i kombination med acadesin. Givet till möss som inte tränade, aktiverade denna kombination 40% av generna som aktiverades när möss fick GW1516 och fick träna. Detta resultat uppmärksammade föreningen som ett möjligt hjälpmedel för atletisk uthållighet. En av de ledande forskarna från denna studie har utvecklat ett urintest för att upptäcka det och har gjort testet tillgängligt för Internationella olympiska kommittén, och World Anti-Doping Agency (WADA) har lagt till acadesine till den förbjudna listan från 2009 och framåt. British Medical Journal rapporterade 2009 att WADA hade hittat bevis för att acadesin användes av cyklister i 2009 års Tour de France .