APOBEC1

APOBEC1-
identifierare
	, APOBEC-1, BEDP, CDAR1, HEPR, apolipoprotein B mRNA-redigeringsenzym katalytisk subenhet 1
Externa ID:n
Genplacering ( Human ) Chr. Band Start Slutet
Genplacering ( Mus ) Chr. Band Start Slutet
RNA uttrycksmönster Bgee Mänsklig Mus (ortolog) BioGPS
Genontologi Molekylär funktion Cellkomponent Biologisk process Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer Arter Mänsklig Mus Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (protein) Plats (UCSC) PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Apolipoprotein B mRNA-redigeringsenzym, katalytisk polypeptid 1 även känd som C->U-redigeringsenzym APOBEC-1 är ett protein som hos människor kodas av APOBEC1 -genen .

Denna gen kodar för en medlem av APOBEC-proteinfamiljen och cytidindeaminasenzymfamiljen . Det kodade proteinet bildar ett multipelprotein-RNA-redigerande holoenzym med APOBEC1-komplementeringsfaktor ( A1CF ). Detta holoenzym är involverat i redigeringen av cytosin -till- uracil (C-till-U) nukleotidbaser i apolipoprotein B och neurofibromin 1- mRNA.

APOBEC-1 (A1) har kopplats till kolesterolkontroll, cancerutveckling och hämning av viral replikation. Dess funktion är beroende av att introducera ett stoppkodon i apolipoprotein B (ApoB) mRNA , vilket förändrar lipidmetabolismen i mag-tarmkanalen. Redigeringsmekanismen är mycket specifik. A1:s deaminering av cytosinbasen ger uracil, som skapar ett stoppkodon i mRNA:t.

Den totala deamineringen av cytidin för att bilda uridin.

A1 har kopplats till både positiva och negativa hälsoeffekter. Hos gnagare har den bred vävnadsfördelning där den, precis som hos människor, endast uttrycks i tunntarmen.

Gen

APOBEC1 ligger på mänsklig kromosom 12.

Fungera

ApoB är väsentligt vid sammansättningen av lipoproteiner med mycket låg densitet från lipider, i levern och tunntarmen. Genom att redigera ApoB tvingar den bara det mindre uttrycket, ApoB48 att uttryckas, vilket kraftigt hämmar lipoproteinproduktionen. Men A1 finns för närvarande endast i extremt låga nivåer i människans lever och tarm, medan det är mycket uttryckt i gnagare. Hos människor finns A1 uteslutande i gastrointestinala epitelceller.

Mekanism

A1 modifierar cytosinbasen vid position 6666 på ApoB mRNA-strängen genom en deaminering. En A1-dimer binder först till ACF, som bildar bindningskomplexet som sedan kan eliminera amingruppen från cytosin.

Dessa rester (Leu-182 till Pro-191) är nödvändiga för dimerisering av APOBEC1, vilket är nödvändigt för att bilda det korrekta enzymkomplexet med ACF. Under experiment, reducerade substituerade leucin- och isoleucinrester signifikant deamineringen av cytosin.

ACF binder till förtöjningssekvensen, vilket sätter A1 i position för att redigera rätt rest. Genom att omvandla cytosin till uracil ändrar A1 kodonet från CAA, som kodar för glutamin under transkription, till UAA, ett stoppkodon. Detta stoppkodon ger det mycket kortare proteinet ApoB48 istället för ApoB100, eftersom mRNA är predisponerat för transkription. Redigeringsmängden, eller uttrycket, av A1 som utförs är korrelerad med insulinkoncentrationen i kärnan, platsen för modifiering. Tester som involverar A1-mutanter med olika raderade aminosyrasekvenser har visat att redigeringsaktivitet är beroende av resterna 14 till 35. Liksom alla APOBEC-proteiner koordinerar A1 en zinkatom med två cystein- och en histidinrester som fungerar som en Lewis-syra. Hydrolytisk deaminering av cytosinamingruppen sker sedan, katalyserad av protonöverföringen från den närliggande glutaminsyraresten, och den enzymatiska strukturen konserveras av en prolinrest.

Möjlig mekanism för C-till-U-modifiering med hjälp av zinkkomplex med H-66, Cys-93 och Cys-96.

Strukturera

Strukturen hos A1 är beroende av tredimensionella veck inducerade av ett zinkkomplex. Dessa veck tillåter enzymet att komma åt RNA specifikt. Deletionstester med mutantsträngar har visat att resterna 181 till 210 är integrerade i mRNA-redigering, och det finns med största sannolikhet en beta-sväng vid prolinresterna 190 och 191. Specifikt är L182, I185 och L189 integrerade i komplexets funktion, de flesta troligen på grund av deras betydelse för dimerisering. Att ersätta dessa rester har ingen förutspådd inverkan på sekundär struktur, så den signifikanta minskningen i redigeringsaktivitet förklaras bäst av förändringen av sidokedjorna, som är integrerade med dimerstrukturen. Aminosyraersättningar på dessa platser inaktiverade deamineringen. C-terminalen av enzymstrukturen uttrycks starkare i kärnan, därav platsen för modifiering, medan de 181 till 210 resterna indikerar att enzymet finns i cytoplasman. Dessa är reglerande faktorer.

APOBEC1 katalytiskt aktivt ställe, restregion Rester 59-70, 82-95 Länkande glycin representerar rester 71-81, som inte är relaterade till aktivering

Sjukdomsrelevans

De låga nivåerna av A1 hos människor är en anledning till att högt lipidintag är skadligt för hälsan. ApoB48 är väsentligt för sammansättning och utsöndring av triglyceridrika kylomikroner, som är nödvändiga som svar på högt fettintag. ApoB100 metaboliseras i blodet till LDL-kolesterol, vars höga nivåer är förknippade med åderförkalkning. Även om A1 har en försumbar inverkan på mänsklig lipidsyntes, kan den vid höga koncentrationer vara genotoxisk. Dess diffusion mot nukleinmembranet kan leda till att den muterar DNA-sekvenser som aktivt transkriberas på genomet. I singeltillväxtanalyser har A1 visat sig påverka HIV-replikationer. Dessutom har A1 minskat DNA-replikationen för hepatit B-virus (HBV), även om mekanismen fortfarande inte är känd. De antivirala egenskaperna hos A1 sträcker sig till både DNA och RNA på grund av dess deamineringsfunktion, vilket kan hindra DNA-replikation och följaktligen undertrycka ytterligare infektion av HIV eller HBV. En pan-cancerstudie visar att A1-mRNA-nivån är associerad med ogynnsam prognos såväl som högre frekvens av humana genomiska insättningar och deletioner (indels), särskilt in-frame, vilket föreslår dess endogena mutatoraktivitet. Det har också funnits bevis för att A1 också redigerar vid NF1, relaterade till tumörer i nervceller.

Interaktioner

APOBEC1 har visat sig interagera med:

• ACF
• BAG4 , och
• SYNKRIP .

Se även

• Apolipoprotein B
• Post-transkriptionell modifiering
• Mutation
• Deaminering
• NF1
• Dimer (kemi)
• Kromosom 12 (människa)

externa länkar

• Mänskligt APOBEC1- genomplacering och APOBEC1- geninformationssida i UCSC Genome Browser .

Vidare läsning

•   Wedekind JE, Dance GS, Sowden MP, Smith HC (2003). "Messenger RNA-redigering hos däggdjur: nya medlemmar i APOBEC-familjen som söker roller i familjeföretaget". Trender Genet . 19 (4): 207–16. doi : 10.1016/S0168-9525(03)00054-4 . PMID 12683974 .
•    Harris RS, Liddament MT (2004). "Retroviral begränsning av APOBEC-proteiner". Nat. Rev. Immunol . 4 (11): 868–77. doi : 10.1038/nri1489 . PMID 15516966 . S2CID 10789405 .
•   Espinosa R, Funahashi T, Hadjiagapiou C, Le Beau MM, Davidson NO (1994). "Tilldelning av genen som kodar för det humana apolipoprotein B mRNA-redigeringsenzymet (APOBEC1) till kromosom 12p13.1". Genomik . 24 (2): 414–5. doi : 10.1006/geno.1994.1645 . PMID 7698776 .
•   Navaratnam N, Bhattacharya S, Fujino T, Patel D, Jarmuz AL, Scott J (1995). "Evolutionärt ursprung för redigering av apoB-mRNA: katalys av ett cytidindeaminas som har förvärvat ett nytt RNA-bindande motiv på sitt aktiva ställe" . Cell . 81 (2): 187–95. doi : 10.1016/0092-8674(95)90328-3 . PMID 7736571 .
•    Lau PP, Zhu HJ, Baldini A, Charnsangavej C, Chan L (1994). "Dimerisk struktur av ett humant apolipoprotein B-mRNA som redigerar protein och kloning och kromosomal lokalisering av dess gen" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 91 (18): 8522–6. Bibcode : 1994PNAS...91.8522L . doi : 10.1073/pnas.91.18.8522 . PMC 44638 . PMID 8078915 .
•    Hadjiagapiou C, Giannoni F, Funahashi T, Skarosi SF, Davidson NO (1994). "Molekylär kloning av ett mänskligt tunntarms-apolipoprotein B mRNA-redigeringsprotein" . Nucleic Acids Res . 22 (10): 1874–9. doi : 10.1093/nar/22.10.1874 . PMC 308087 . PMID 8208612 .
•    Morrison JR, Pászty C, Stevens ME, Hughes SD, Forte T, Scott J, Rubin EM (1996). "Apolipoprotein B RNA-redigerande enzymdefekta möss är livskraftiga trots förändringar i lipoproteinmetabolism" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 93 (14): 7154–9. Bibcode : 1996PNAS...93.7154M . doi : 10.1073/pnas.93.14.7154 . PMC 38952 . PMID 8692961 .
•   Lau PP, Zhu HJ, Nakamuta M, Chan L (1997). "Klonning av ett Apobec-1-bindande protein som också interagerar med apolipoprotein B-mRNA och bevis för dess inblandning i RNA-redigering" . J. Biol. Chem . 272 (3): 1452–5. doi : 10.1074/jbc.272.3.1452 . PMID 8999813 .
•   Oka K, Kobayashi K, Sullivan M, Martinez J, Teng BB, Ishimura-Oka K, Chan L (1997). "Vävnadsspecifik hämning av apolipoprotein B-mRNA-redigering i levern genom adenovirusmedierad överföring av en dominant negativ mutant APOBEC-1 leder till ökat lipoprotein med låg densitet hos möss. " J. Biol. Chem . 272 (3): 1456–60. doi : 10.1074/jbc.272.3.1456 . PMID 8999814 .
•   Hirano K, Min J, Funahashi T, Baunoch DA, Davidson NO (1997). "Karakterisering av den mänskliga apobec-1-genen: uttryck i gastrointestinala vävnader bestämt genom alternativ splitsning med produktion av en ny trunkerad peptid" . J. Lipid Res . 38 (5): 847–59. doi : 10.1016/S0022-2275(20)37210-2 . PMID 9186903 .
•   Fujino T, Navaratnam N, Scott J (1998). "Humant apolipoprotein B RNA som redigerar deaminasgenen (APOBEC1)". Genomik . 47 (2): 266–75. doi : 10.1006/geno.1997.5110 . PMID 9479499 .
•    Mehta A, Kinter MT, Sherman NE, Driscoll DM (2000). "Molekylär kloning av apobec-1 komplementeringsfaktor, ett nytt RNA-bindande protein involverat i redigeringen av apolipoprotein B mRNA" . Mol. Cell. Biol . 20 (5): 1846–54. doi : 10.1128/MCB.20.5.1846-1854.2000 . PMC 85365 . PMID 10669759 .
•   Lellek H, Kirsten R, Diehl I, Apostel F, Buck F, Greeve J (2000). "Rening och molekylär kloning av en ny väsentlig komponent i apolipoprotein B-mRNA-redigeringsenzymkomplexet" . J. Biol. Chem . 275 (26): 19848–56. doi : 10.1074/jbc.M001786200 . PMID 10781591 .
•   Blanc V, Navaratnam N, Henderson JO, Anant S, Kennedy S, Jarmuz A, Scott J, Davidson NO (2001). "Identifiering av GRY-RBP som ett apolipoprotein B RNA-bindande protein som interagerar med både apobec-1 och apobec-1 komplementeringsfaktor för att modulera C till U-redigering" . J. Biol. Chem . 276 (13): 10272–83. doi : 10.1074/jbc.M006435200 . PMID 11134005 .
•   Lau PP, Chang BH, Chan L (2001). "Tvåhybridkloning identifierar ett RNA-bindande protein, GRY-RBP, som en komponent i apobec-1-editosomen". Biochem. Biophys. Res. Commun . 282 (4): 977–83. doi : 10.1006/bbrc.2001.4679 . PMID 11352648 .
•   Anant S, Henderson JO, Mukhopadhyay D, Navaratnam N, Kennedy S, Min J, Davidson NO (2001). "Ny roll för RNA-bindande protein CUGBP2 i däggdjurs-RNA-redigering. CUGBP2 modulerar C till U-redigering av apolipoprotein B-mRNA genom att interagera med apobec-1 och ACF, apobec-1-komplementeringsfaktorn" . J. Biol. Chem . 276 (50): 47338–51. doi : 10.1074/jbc.M104911200 . PMID 11577082 .
•   Lau PP, Villanueva H, Kobayashi K, Nakamuta M, Chang BH, Chan L (2001). "Ett DnaJ-protein, apobec-1-bindande protein-2, modulerar apolipoprotein B-mRNA-redigering" . J. Biol. Chem . 276 (49): 46445–52. doi : 10.1074/jbc.M109215200 . PMID 11584023 .
•    Anant S, Mukhopadhyay D, Sankaranand V, Kennedy S, Henderson JO, Davidson NO (2001). "ARCD-1, ett apobec-1-relaterat cytidin-deaminas, utövar en dominerande negativ effekt på C till U RNA-redigering". Am. J. Physiol., Cell Physiol . 281 (6): C1904-16. doi : 10.1152/ajpcell.2001.281.6.C1904 . PMID 11698249 . S2CID 7343760 .
•    Mukhopadhyay D, Anant S, Lee RM, Kennedy S, Viskochil D, Davidson NO (2002). "C-->U-redigering av neurofibromatosis 1-mRNA förekommer i tumörer som uttrycker både typ II-transkriptet och apobec-1, den katalytiska subenheten av det apolipoprotein B-mRNA-redigerande enzymet" . Am. J. Hum. Genet . 70 (1): 38–50. doi : 10.1086/337952 . PMC 384902 . PMID 11727199 .
•   Dance GS, Sowden MP, Cartegni L, Cooper E, Krainer AR, Smith HC (2002). "Två proteiner som är väsentliga för apolipoprotein B-mRNA-redigering uttrycks från en enda gen genom alternativ splitsning" . J. Biol. Chem . 277 (15): 12703–9. doi : 10.1074/jbc.M111337200 . PMID 11815617 .