ANGPTL4
| ANGPTL4- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| identifierare | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , ANGPTL2, ARP4, FIAF, HARP, HFARP, NL2, PGAR, TGQTL, UNQ171, pp1158, angiopoietin som 4 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| externa ID :n | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Angiopoietin-liknande 4 är ett protein som hos människa kodas av ANGPTL4 -genen . Alternativt splitsade transkriptvarianter som kodar för olika isoformer har beskrivits. Denna gen kallades tidigare ANGPTL2, HFARP, PGAR eller FIAF men har döpts om till ANGPTL4.
Denna gen induceras under hypoxiska (lågt syre) tillstånd i olika celltyper och är målet för peroxisomproliferatoraktiverade receptorer . Det kodade proteinet är ett serumhormon som är direkt involverat i att reglera lipidmetabolism.
ANGPTL4 spelar en viktig roll i många cancerformer och är inblandad i den metastatiska processen genom att modulera vaskulär permeabilitet, cancercellers motilitet och invasivitet.
namn
Det tidigare namnet, FIAF, står för Fasting-Induced Adipose Factor.
Strukturera
Denna gen är en medlem av den angiopoietinliknande genfamiljen och kodar för ett glykosylerat , utsöndrat protein med en N-terminal domän med lindad spiral och en fibrinogenliknande C-terminal domän.
Uttryck
Hos möss finns högsta mRNA-expressionsnivåer av ANGPTL4 i vit och brun fettvävnad, följt av lever, njure, muskler och tarm. Humant ANGPTL4 uttrycks mest i levern som ett hepatokin .
Fungera
Denna gen induceras under hypoxiska (lågt syre) tillstånd i olika celltyper och är målet för peroxisomproliferatoraktiverade receptorer . Det kodade proteinet är ett serumhormon som är direkt involverat i att reglera lipidmetabolismen. Den nativa fullängds-ANGPTL4 kan bilda strukturer av högre ordning via intermolekylära disulfidbindningar. Den N-terminala regionen av ANGPTL4 (nANGPTL4) är ansvarig för dess montering. ANGPTL4 av full längd genomgår proteolytisk klyvning vid länkområdet, vilket frisätter nANGPTL4 och den monomera C-terminala delen av ANGPTL4 (cANGPTL4). nANGPTL4 och cANGPTL4 har olika biologiska funktioner. Monoklonala antikroppar riktade mot nANGPTL4 och cANGPTL4 har utvecklats för att särskilja deras funktioner.
Klinisk signifikans
ANGPTL4 spelar en viktig roll i många cancerformer och är inblandad i den metastatiska processen genom att modulera vaskulär permeabilitet, cancercellers motilitet och invasivitet. ANGPTL4 bidrar till tumörtillväxt och skyddar celler från anoikis , en form av programmerad celldöd som induceras när kontaktberoende celler lossnar från den omgivande vävnadsmatrisen. ANGPTL4 som utsöndras från tumörer kan binda till integriner , aktivera nedströms signalering och leda till produktion av superoxid för att främja tumörbildning . ANGPTL4 stör endotelcellövergångar genom att direkt interagera med integrin, VE-cadherin och claudin-5 på ett sekventiellt sätt för att underlätta metastasering . ANGPTL4, specifikt det C-terminala fragmentet (cANGPTL4), är en nyckelspelare som koordinerar en ökning av cellulärt energiflöde som är avgörande för epitelial-mesenkymal övergång (EMT) via en ANGPTL4:YWHAG (14-3-3γ) signaleringsaxel. ANGPTL4:YWHAG-signalaxeln ger metabol flexibilitet och förbättrar EMT-kompetens genom interaktion med specifika fosforyleringssignaler på målproteiner. En direkt konsekvens är att ANGPTL4 säkrar riklig cellulär energi för att driva flera ABC-transportörer för att ge EMT-medierad kemoresistans.
ANGPTL4 fungerar som ett matricellulärt protein för att underlätta hudsårläkning. ANGPTL4-defekta möss uppvisar fördröjd sårreepitelisering med försämrad keratinocytmigrering , angiogenes och förändrat inflammatoriskt svar. ANGPTL4 inducerar kväveoxidproduktion genom en integrin/JAK/STAT3-medierad uppreglering av iNOS- uttryck i sårepitelet och förbättrar angiogenes för att påskynda sårläkning hos diabetiska möss. ANGPTL4 inducerar en β-catenin-medierad uppreglering av ID3 i fibroblaster för att minska ärrkollagenexpression. ANGPTL4 kan vända den fibroblast-till-myofibroblastdifferentiering som induceras i linje med elektrospunna fibrösa substrat. Cyklisk sträckning av humana senfibroblaster stimulerade uttrycket och frisättningen av ANGPTL4-protein via TGF-β och HIF-1α-signalering, och den frisatta ANGPTL4 var pro-angiogen. ANGPTL4 är också en potent angiogen faktor vars uttryck är uppreglerat i hypoxiska retinala Müller-celler in vitro och den ischemiska näthinnan in vivo. Uttrycket av ANGPTL4 ökade i vatten- och glaskroppen hos patienter med proliferativ diabetisk retinopati och lokaliserades till områden med retinal neovaskularisering.
ANGPTL4 har fastställts som en potent hämmare av serumtriglycerid ( TG)-clearance, vilket orsakar förhöjda serum-TG-nivåer via hämning av enzymet lipoproteinlipas (LPL). Biokemiska studier indikerar att ANGPTL4 inaktiverar LPL delvis genom att dissociera den katalytiskt aktiva LPL-dimeren till inaktiva LPL-monomerer. Emellertid tyder också bevis på att ANGPTL4 fungerar som en konventionell, icke-konkurrerande hämmare som binder till LPL för att förhindra hydrolys av substrat som en del av en reversibel mekanism. Som en konsekvens har ANGPTL4 knockoutmöss minskade serumtriglyceridnivåer, medan motsatsen är sant för möss som överuttrycker ANGPTL4. ANGPTL4 undertrycker skumcellbildning för att minska utvecklingen av ateroskleros . Minskningen av LPL-aktivitet i fettvävnad under fasta orsakas sannolikt av ökad lokal produktion av ANGPTL4. I andra vävnader, såsom hjärta, stimuleras produktionen av ANGPTL4 av fettsyror och kan tjäna till att skydda cellerna mot överskott av fettupptag. ANGPTL4 är mer inducerad i icke-tränade muskler än vid träning av mänskliga muskler under akut träning. ANGPTL4 i icke-tränade muskler leder förmodligen till minskat lokalt upptag av plasmatriglycerid-härledda fettsyror och deras sparande för användning genom att träna muskler. Induktionen av ANGPTL4 vid träning av muskler motverkas sannolikt via AMP-aktiverat proteinkinas (AMPK)-medierad nedreglering, vilket främjar användningen av plasmatriglycerider som bränsle för aktiva muskler.
High-throughput RNA-sekvensering av lungvävnadsprover från 1918 och 2009 influensapandemin avslöjade att ANGPTL4 var en av de mest signifikant uppreglerade generna. Murin influensainfektion i lungorna stimulerade uttrycket av ANGPTL4 via en STAT3-medierad mekanism. ANGPTL4 förbättrade lungvävnadsläckage och förvärrade inflammationsinducerad lungskada. Influensa-infekterade ANGPTL4-knockout-möss visade minskad lungskada och återhämtade sig snabbare från infektionen jämfört med vildtypsmöss. Behandlingen av infekterade möss med neutraliserande anti-ANGPTL4-antikroppar accelererade signifikant lungåterhämtningen och förbättrade lungvävnadsintegriteten. Det visades också att antikroppsbehandling mot ANGPTL4 minskar lungödem och skador vid sekundär pneumokockpneumoni .
externa länkar
- Mänskligt ANGPTL4- genomplacering och ANGPTL4- geninformationssida i UCSC Genome Browser .
- Översikt över all strukturell information tillgänglig i PDB för UniProt : Q9BY76 (Angiopoietin-relaterat protein 4) vid PDBe-KB .
Vidare läsning
- Alex S, Lichtenstein L, Dijk W, Mensink RP, Tan NS, Kersten S (april 2014). "ANGPTL4 produceras av entero-endokrina celler i den mänskliga tarmkanalen". Histokemi och cellbiologi . 141 (4): 383–91. doi : 10.1007/s00418-013-1157-y . PMID 24141811 . S2CID 15092480 .
- Grootaert C, Van de Wiele T, Verstraete W, Bracke M, Vanhoecke B (april 2012). "Angiopoietin-liknande protein 4: hälsoeffekter, modulerande medel och struktur-funktionsrelationer". Expertgranskning av Proteomics . 9 (2): 181–99. doi : 10.1586/epr.12.12 . PMID 22462789 . S2CID 5242622 .
- Terada LS, Nwariaku FE (mars 2011). "Att fly från Anoikis genom ROS: ANGPTL4 styr integrinsignalering genom Nox1" . Cancercell . 19 (3): 297–9. doi : 10.1016/j.ccr.2011.02.019 . PMID 21397852 .
- Pal M, Tan MJ, Huang RL, Goh YY, Wang XL, Tang MB, Tan NS (2011). "Angiopoietin-liknande 4 reglerar epidermal differentiering" . PLOS ETT . 6 (9): e25377. doi : 10.1371/journal.pone.0025377 . PMC 3178651 . PMID 21966511 .
- Lichtenstein L, Mattijssen F, de Wit NJ, Georgiadi A, Hooiveld GJ, van der Meer R, et al. (december 2010). "Angptl4 skyddar mot allvarliga proinflammatoriska effekter av mättat fett genom att hämma fettsyraupptaget i mesenteriska lymfkörtelmakrofager" . Cellmetabolism . 12 (6): 580–92. doi : 10.1016/j.cmet.2010.11.002 . PMC 3387545 . PMID 21109191 .
- Lichtenstein L, Berbée JF, van Dijk SJ, van Dijk KW, Bensadoun A, Kema IP, et al. (november 2007). "Angptl4 uppreglerar kolesterolsyntesen i levern via hämning av LPL- och HL-beroende leverkolesterolupptag" . Åderförkalkning, trombos och kärlbiologi . 27 (11): 2420–7. doi : 10.1161/ATVBAHA.107.151894 . PMID 17761937 .
- Kersten S (november 2005). "Reglering av lipidmetabolism via angiopoietinliknande proteiner". Transaktioner i det biokemiska samhället . 33 (Pt 5): 1059–62. doi : 10.1042/BST20051059 . PMID 16246045 .
- Le Jan S, Amy C, Cazes A, Monnot C, Lamandé N, Favier J, et al. (maj 2003). "Angiopoietin-liknande 4 är en proangiogen faktor som produceras under ischemi och vid konventionellt njurcellscancer" . American Journal of Pathology . 162 (5): 1521–8. doi : 10.1016/S0002-9440(10)64285-X . PMC 1851201 . PMID 12707035 .
- Mandard S, Zandbergen F, Tan NS, Escher P, Patsouris D, Koenig W, et al. (augusti 2004). "Den direkt peroxisomproliferatoraktiverade receptorn som mål faste-inducerad fettfaktor (FIAF/PGAR/ANGPTL4) finns i blodplasma som ett trunkerat protein som ökas av fenofibratbehandling. " Journal of Biological Chemistry . 279 (33): 34411–20. doi : 10.1074/jbc.M403058200 . PMID 15190076 .
- Xu A, Lam MC, Chan KW, Wang Y, Zhang J, Hoo RL, et al. (april 2005). "Angiopoietin-liknande protein 4 minskar blodsockret och förbättrar glukostoleransen men inducerar hyperlipidemi och leversteatos hos möss. " Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 102 (17): 6086–91. doi : 10.1073/pnas.0408452102 . PMC 1087912 . PMID 15837923 .
- Hermann LM, Pinkerton M, Jennings K, Yang L, Grom A, Sowders D, et al. (april 2005). "Angiopoietin-like-4 är en potentiell angiogen mediator vid artrit". Klinisk immunologi . 115 (1): 93–101. doi : 10.1016/j.clim.2004.12.002 . PMID 15870027 .
- Zhang R (april 2016). "ANGPTL3-4-8-modellen, en molekylär mekanism för handel med triglycerider" . Öppen biologi . 6 (4): 150272. doi : 10.1098/rsob.150272 . PMC 4852456 . PMID 27053679 .