AMPT
 | |
| Identifierare | |
|---|---|
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| ECHA InfoCard | 100.010.477 |
| Kemiska och fysikaliska data | |
| Formel | C10H13NO3 _ _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 195,218 g-mol -1 |
| 3D-modell ( JSmol ) | |
| |
| |
Alfa-metyl - p -tyrosin (AMPT) är en tyrosinhydroxylasenzymhämmare och är därför ett läkemedel som är involverat i att hämma katekolaminens biosyntesväg . AMPT hämmar tyrosinhydroxylas vars enzymatiska aktivitet normalt regleras genom fosforylering av olika serinrester i regulatoriska domänställen. Katekolaminbiosyntes börjar med diettyrosin , som hydroxyleras av tyrosinhydroxylas och det antas att AMPT konkurrerar med tyrosin vid tyrosinbindningsstället, vilket orsakar hämning av tyrosinhydroxylas.
Det har använts vid behandling av feokromocytom . Det har visat sig hämma produktionen av melanin.
Farmakologi
Effekt på katekolaminbiosyntes
AMPT hämmar katekolaminbiosyntesen i det första steget - hydroxyleringen av tyrosin. Minskning av katekolaminer och deras metaboliter (normetanefrin, metanefrin och 4-hydroxi-3-metoximandelsyra) är resultatet av hämningen av tyrosin med AMPT. AMPT-doser på 600 till 4 000 mg per dag orsakar en minskning med 20 till 79 procent av det totala antalet katekolaminer hos patienter med feokromocytom. En ökning av dosen ökar graden av hämning av katekolaminsyntesen. Denna ökande hämmande effekt ses i doser upp till 1500 mg per dag; vid högre doser minskar den hämmande effekten av AMPT. Den maximala effekten av oralt administrerad AMPT inträffar 48 till 72 timmar efter administrering av läkemedlet. Katekolaminproduktionen återgår till det normala 72 till 96 timmar efter att administreringen av läkemedlet upphört. Doser så låga som 300 mg per dag har visat sig ha en effekt på katekolaminproduktionen, vilket kan mätas genom analys av urinutsöndring och cerebral spinalvätskeanalys. AMPT är framgångsrikt i att hämma katekolaminproduktion hos människor oavsett om synteshastigheten är hög, som vid feokromocytom, eller normal som hos patienter med hypertoni.
Effekt på blodtrycket
Feokromocytompatienter uppvisade ett blodtrycksfall när de tog AMPT. AMPT hade ingen effekt hos patienter med hypertoni (högt blodtryck).
Farmakokinetik
Absorption AMPT metaboliseras minimalt av kroppen och absorberas väl efter oralt intag, vilket gör dess biotillgänglighet hög. Enkeldosstudier har visat att en dos på 1 000 mg resulterar i AMPT-nivåer i plasma på 12-14 µg/ml efter 1 till 3 timmars intag. Underhållsdosstudier har visat att absorptionen av AMPT totalt sett är densamma hos alla individer som tar doser i intervallet 300-4 000 mg per dag.
Halveringstid
Halveringstiden för AMPT hos normala patienter är 3,4 till 3,7 timmar. Hos amfetaminmissbrukare är halveringstiden 7,2 timmar.
Eliminering
Små mängder metaboliter (alfa-metyldopa och alfa-metyldopamin) hittades efter administrering av både engångsdoser och underhållsdoser av AMPT. Små mängder metyltyramin och alfa-metylnoradrenalin hittades hos patienter som genomgick AMPT-behandling. Urinanalys återvann också 45 till 88 procent av oförändrad AMPT efter läkemedelsintag. Av den totala utsöndrade AMPT uppträdde 50 till 60 procent i urinen inom de första 8 timmarna och 80 till 90 procent uppträdde inom 24 timmar efter oral administrering.
Medicinsk användning
Feokromocytom
Feokromocytom är en sällsynt neuroendokrin tumör som resulterar i frisättning av för mycket adrenalin och noradrenalin, hormoner som styr hjärtfrekvens, ämnesomsättning och blodtryck. AMPT användes på 1960-talet för preoperativ farmakologisk kontroll av katekolaminöveruttryck som orsakar hypertoni och andra arteriella och hjärtavvikelser. Användningen av AMPT för att behandla feokromocytom före operation avbröts på grund av dess omfattande biverkningar.
Läkemedelsinteraktioner
Psykos - Fosforylering av tyrosinhydroxylas vid Ser31 eller Ser40 kan öka dopaminbiosyntesen; därför ökar en ökning av pSer31 eller pSer40 dopaminsyntesen i DA-neuroner. För mycket dopamin i hjärnans mesolimbiska vägar ger psykotiska symtom. Antipsykotiska läkemedel blockerar dopamin D2-receptorer i caudat och putamen samt i limbiska målområden, de kan också blockera eller delvis blockera serotonin. Terapi med AMPT kan visa sig vara mer specifik för dopamin och därför eliminera några av de negativa biverkningarna av antipsykotiska läkemedel.
Kokain och metamfetamin - Dopamintransportören (DAT) är en huvudsaklig verkningsplats för kokain. Kokain hämmar DAT-funktionen och vesikulär dopamintransport (VMAT). Kokainadministration ökar abrupt och reversibelt både Vmax för dopaminupptag och Bmax för bindning av vesikulär monoamintransportör 2 (VMAT-2) ligand (dihydrotetrabenazin). Dopaminutarmning till följd av administrering av AMPT hade liknande neurofarmakologiska effekter som kokain. Administrering av metamfetamin, ett dopaminfrisättande medel, minskade snabbt vesikulärt upptag. Ett samband mellan cytoplasmatisk dopaminkoncentration och VMAT-aktivitet etablerades med kokain, metamfetamin och AMPT. Även om det inte är väl förstått, tillåter detta förhållande att AMPT:s hämmande egenskap, som blockerar tyrosinhydroxylas, ökar dopamintransporten av vesikelmonoamintransportören-2. Detta leder till en minskning av den nysyntetiserade poolen av dopamin från påfyllt tyrosin. AMPT:s effekt på dopaminkoncentration och transport är reversibel och kortlivad. Om metamfetamin administreras medan cytoplasmatiskt dopamin är utarmat till cirka 50 % av kontrollnivåerna, förhindras dess neurotoxiska effekter (Thomas et al., 2008). Återhämtningen av dopamin till normala nivåer efter AMPT-administrering tar cirka 2 till 7 dagar, och denna uppsättning av dopamin förändras inte av metamfetamin. Av dessa skäl verkar AMPT vara ett bättre behandlingsläkemedel för metamfetaminmissbrukare än reserpin, som också forskas på som ett möjligt behandlingsläkemedel för metamfetamin. Reserpin orsakar nästan full förlust av dopamin från striatum genom att störa vesikellagringen. Återuppbyggnaden av dopamin efter administrering av reserpin är långsammare än AMPT. Dessutom orsakar administrering av reserpin när dopamin är maximalt utarmat neurotoxiska effekter, vilket inte inträffar med AMPT-behandling. AMPT:s roll i missbruk har också studerats via förändringar i dopaminbindning till D2- och D3-receptorer i striatum (caudat, putamen och ventral striatum) efter administrering av AMPT. Resultaten visade att kokainberoende försökspersoner uppvisade lägre nivåer av endogent dopamin jämfört med friska försökspersoner efter AMPT-administrering. Liknande positiva effekter hittades i rollen som AMPT i metamfetaminberoende försökspersoner.
Dystoni och dyskinesi - Debut av dystonier och dyskinesi verkar härröra från inkonsekvent reglering av dopamin i dopaminvägar. AMPT:s förmåga att tömma dopamin i CNS gör det till ett lovande mål för behandling av dopaminrelaterade störningar.
Bieffekter
AMPT-administration hos friska försökspersoner har visat sig orsaka ökad sömnighet, minskat lugn, ökad spänning och ilska och en trend för ökad depression. Sedation rapporterades också som en bieffekt av AMPT-intag. Sedation sågs dock inte i AMPT-doser på mindre än 2 g per dag. Patienter har rapporterat sömnlöshet som ett abstinenssymtom efter exponering för AMPT. När L-dopa administreras efter administrering av AMPT upphävs effekterna av AMPT. Dessa fynd tyder på att AMPT:s effekt på vakenhet och ångest är katekolaminspecifik och stödjer vidare att katekolaminer är involverade i regleringen av normala tillstånd av upphetsning och patologiska ångestsymtom. Patienter har rapporterat skakningar i händer, ben och bål samt åtstramning av käken efter AMPT-läkemedelsbehandling. Dessa Parkinsonliknande biverkningar stöds av bristen på dopamin i hjärnan som hos Parkinsonspatienter. Patienter med Tourettes syndrom som behandlats med AMPT utvecklade akinesi, akatisi och okulologisk kris. Allvarligast av allt utvecklade patienterna kristalluri (kristaller i urinen) efter att ha genomgått läkemedelsbehandlingar med AMPT.
Långvarig administrering kan ha en inverkan på dygnsrytmen .
Mekanism
Som en kompetitiv hämmare av tyrosinhydroxylas förhindrar den omvandlingen av tyrosin till L-DOPA , prekursorn till dopamin . Detta resulterar i sänkta nivåer av systematisk katekolamin ( dopamin , epinefrin och noradrenalin ).
