ACO2
| ACO2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identifiers | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , ACONM, ICRD, OCA8, HEL-S-284, OPA9, aconitase 2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Externa IDs | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Aconitas 2, mitokondrie är ett protein som hos människor kodas av ACO2- genen .
Strukturera
Den sekundära strukturen av ACO2 består av många alternerande alfaspiraler och betablad (SCOP-klassificering: α/β alternerande). Den tertiära strukturen avslöjar att det aktiva stället är begravt i mitten av enzymet, och eftersom det bara finns en underenhet finns det ingen kvartär struktur. Aconitase består av fyra domäner: tre av domänerna är tätt kompakta och den fjärde domänen är mer flexibel, vilket möjliggör konformationsförändringar. ACO2-proteinet innehåller ett 4Fe-4S järn-svavelkluster. Detta järnsvavelkluster har inte den typiska funktionen att delta i oxidations-reduktionsreaktioner, utan underlättar snarare elimineringen av citrathydroxylgruppen genom att hålla gruppen i en viss konformation och orientering. Det är vid detta 4Fe-4S-ställe som citrat eller isocitrat binder för att initiera katalys. Resten av det aktiva stället är uppbyggt av följande rester: Gln72, Asp100, His101, Asp165, Ser166, His167, His147, Glu262, Asn258, Cys358, Cys421, Cys424, Cys358, Cys421, Ar Asn447, Asn4547, Asn447, Asn Ser642, Ser643, Arg644, Arg580. Deras funktioner har ännu inte klarlagts.
Fungera
Proteinet som kodas av denna gen tillhör familjen akonitas /IPM-isomeras. Det är ett enzym som katalyserar omvandlingen av citrat till isocitrat via cis-akonitat i det andra steget av TCA-cykeln . Detta protein är kodat i kärnan och fungerar i mitokondrien . Det visade sig vara ett av de mitokondriella matrisproteinerna som företrädesvis bryts ned av serinproteas 15 (PRSS15), även känt som Lon-proteas, efter oxidativ modifiering.
Mekanism
Medan båda formerna av akonitaser har liknande funktioner, fokuserar de flesta studier på ACO2. Järn-svavel (4Fe-4S) kofaktorn hålls på plats av svavelatomerna på Cys385, Cys448 och Cys451, som binder till tre av de fyra tillgängliga järnatomerna. En fjärde järnatom ingår i klustret tillsammans med en vattenmolekyl när enzymet aktiveras. Denna fjärde järnatom binder till antingen en, två eller tre partners; i denna reaktion är alltid syreatomer som tillhör externa metaboliter involverade. När ACO2 inte är bundet till ett substrat binds järn-svavelklustret till en hydroxylgrupp genom en interaktion med en av järnmolekylerna. När substratet binder blir den bundna hydroxylen protonerad. En vätebindning bildas mellan His101 och den protonerade hydroxylen, vilket gör att hydroxylen kan bilda en vattenmolekyl. Alternativt kan protonen doneras av His167 eftersom denna histidin är vätebunden till en H2O- molekyl . His167 är också vätebunden till den bundna H 2 O i klustret. Både His101 och His167 är parade med karboxylater Asp100 respektive Glu262 och kommer sannolikt att protoneras. Konformationsförändringen associerad med substratbindning omorienterar klustret. Återstoden som tar bort en proton från citrat eller isocitrat är Ser642. Detta orsakar cis-akonitat-mellanprodukten, som är ett direkt resultat av deprotoneringen. Sedan sker en rehydrering av dubbelbindningen av cis-akonitat för att bilda produkten.
Klinisk signifikans
En allvarlig sjukdom i samband med akonitas är känd som akonitasbrist. Det orsakas av en mutation i genen för järn-svavel kluster scaffold protein ( ISCU ), som hjälper till att bygga Fe-S-klustret som aktiviteten av akonitas beror på. De huvudsakliga symtomen är myopati och träningsintolerans ; fysisk belastning är dödlig för vissa patienter eftersom det kan leda till cirkulationschock . Det finns inga kända behandlingar för akonitasbrist.
En annan sjukdom associerad med akonitas är Friedreichs ataxi (FRDA), som orsakas när Fe-S-proteinerna i akonitas och succinatdehydrogenas har minskad aktivitet. En föreslagen mekanism för detta samband är att minskad Fe-S-aktivitet i akonitas och succinatdehydrogenas är korrelerad med överskott av järnkoncentration i mitokondrierna och otillräcklig järn i cytoplasman, vilket stör järnhomeostasen . Denna avvikelse från homeostas orsakar FRDA, en neurodegenerativ sjukdom för vilken inga effektiva behandlingar har hittats.
Slutligen tros akonitas vara associerat med diabetes . Även om det exakta sambandet fortfarande bestäms, finns det flera teorier. I en studie av organ från möss med alloxan-diabetes (experimentellt inducerad diabetes) och genetisk diabetes, visade sig lägre akonitasaktivitet minska frekvensen av metaboliska reaktioner som involverade citrat, pyruvat och malat. Dessutom observerades citratkoncentrationen vara ovanligt hög. Eftersom dessa onormala data hittades hos diabetiska möss, drog studien slutsatsen att låg akonitasaktivitet sannolikt är korrelerad med genetisk och alloxan-diabetes. En annan teori är att, i diabetiska hjärtan, accelererad fosforylering av hjärtakonitas av proteinkinas C gör att akonitas påskyndar det sista steget av dess omvända reaktion i förhållande till dess framåtreaktion. Det vill säga, det omvandlar isocitrat tillbaka till cis -aconitate snabbare än vanligt, men framåtreaktionen fortskrider med den vanliga hastigheten. Denna obalans kan bidra till störd ämnesomsättning hos diabetiker.
Den mitokondriella formen av akonitas, ACO2, är korrelerad med många sjukdomar, eftersom den är direkt involverad i omvandlingen av glukos till ATP , eller den centrala metaboliska vägen. Minskat uttryck av ACO2 i magcancerceller har associerats med en dålig prognos; denna effekt har också setts i prostatacancerceller. Ett fåtal behandlingar har identifierats in vitro för att inducera större ACO2-uttryck, inklusive att utsätta cellerna för hypoxi och grundämnet mangan .
externa länkar
- Mänskligt ACO2- genomplacering och ACO2- geninformationssida i UCSC Genome Browser .
Vidare läsning
- Ahmed M, Forsberg J, Bergsten P (2005). "Proteinprofilering av mänskliga pankreatiska öar genom tvådimensionell gelelektrofores och masspektrometri". Journal of Proteome Research . 4 (3): 931–40. doi : 10.1021/pr050024a . PMID 15952740 .
- Slaughter CA, Povey S, Carritt B, Solomon E, Bobrow M (1978). "Tilldelning av locus ACONM till kromosom 22". Cytogenetik och cellgenetik . 22 (1–6): 223–5. doi : 10.1159/000130941 . PMID 752478 .
- Meera Khan P, Wijnen LM, Pearson PL (1978). "Tilldelning av den mitokondriella akonitasgenen (ACONM) till human kromosom 22". Cytogenetik och cellgenetik . 22 (1–6): 212–4. doi : 10.1159/000130938 . PMID 752476 .
- Sparkes RS, Mohandas T, Sparkes MC, Shulkin JD (1978). "Aconitas (EC 4.2.1.3) mitokondriellt locus (ACONM) kartlagt till human kromosom 22". Cytogenetik och cellgenetik . 22 (1–6): 226–7. doi : 10.1159/000130942 . PMID 752479 .
- Spiegel R, Pines O, Ta-Shma A, Burak E, Shaag A, Halvardson J, Edvardson S, Mahajna M, Zenvirt S, Saada A, Shalev S, Feuk L, Elpeleg O (mars 2012). "Infantil cerebellar-retinal degeneration associerad med en mutation i mitokondriellt akonitas, ACO2" . American Journal of Human Genetics . 90 (3): 518–23. doi : 10.1016/j.ajhg.2012.01.009 . PMC 3309186 . PMID 22405087 .
- Klausner RD, Rouault TA (januari 1993). "Ett dubbelliv: cytosoliskt akonitas som ett reglerande RNA-bindande protein" . Cellens molekylärbiologi . 4 (1): 1–5. doi : 10.1091/mbc.4.1.1 . PMC 300895 . PMID 8443405 .
- Juang HH (mars 2004). "Modulation av mitokondriellt akonitas på bioenergin hos mänskliga prostatakarcinomceller". Molekylär genetik och metabolism . 81 (3): 244–52. doi : 10.1016/j.ymgme.2003.12.009 . PMID 14972331 .
- Geurts van Kessel AH, Westerveld A, de Groot PG, Meera Khan P, Hagemeijer A (1980). "Regional lokalisering av generna som kodar för human ACO2, ARSA och NAGA på kromosom 22". Cytogenetik och cellgenetik . 28 (3): 169–72. doi : 10.1159/000131527 . PMID 7192199 .
- Slaughter CA, Hopkinson DA, Harris H (maj 1977). "Fördelningen och egenskaperna hos akonitasisozymer hos människan". Annals of Human Genetics . 40 (4): 385–401. doi : 10.1111/j.1469-1809.1977.tb01857.x . PMID 879710 . S2CID 45644228 .
Denna artikel innehåller text från United States National Library of Medicine, som är allmän egendom .
