ZFPM2
| ZFPM2- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| identifierare | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , DIH3, FOG2, ZC2HC11B, ZNF89B, hFOG-2, SRXY9, zinkfingerprotein, FOG-familjemedlem 2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Externa ID :n | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Zinkfingerprotein ZFPM2 , dvs zinkfingerprotein, FOG-familjemedlem 2 , men även benämnt Friend of GATA2, Friend of GATA-2, FOG2 eller FOG-2 , är ett protein som hos människor kodas av ZFPM2 och hos möss av Zfpm2 - genen .
Det zinkfingerinnehållande proteinet som kodas av denna gen är en allmänt uttryckt medlem av FOG-familjen av regulatorer av transkriptionsfaktorer . Familjen består av ZFPM1 och ZFPM2 hos människor och generna Zfpm1 och Zfpm2 hos möss. Dess medlemmar kan fungera som koaktivatorer och/eller sampressorer för att modulera aktiviteten hos GATA-transkriptionsfaktorer . Det vill säga ZFPM2-proteinet verkar kunna interagera direkt med och därigenom antingen förstärka eller undertrycka förmågan hos GATA-transkriptionsfaktorer att stimulera uttrycket av deras målgener; riktningen för ZFPM2:s handlingar beror på sammanhangen för promotorsektionerna av de olika GATA-målgenerna.
ZFPM2-proteinet interagerar primärt med GATA4 men också med GATA2 , GATA5 och GATA6 transkriptionsfaktorer. ZFPM2-proteinets interaktion med GATA4 är anmärkningsvärd för att kontrollera den embryonala utvecklingen av olika vävnader, särskilt hjärtat, diafragman och gonaderna . På motsvarande sätt ZFPM2 -mutationer ansvariga för vissa former av medfödda hjärtfel , medfödda diafragmabråck och tvetydiga könsorgan hos möss såväl som människor.
Gen
ZFPM2 - genen finns i ett brett spektrum av djurarter från flugor till människor. Den mänskliga genen är lokaliserad på den långa eller "q"-armen av kromosom 8 vid position 23.1 (dvs. 8q23.1) och består av 9 exoner . Den ekvivalenta musgenen, Zfpm2 , är belägen på kromosom 15 och består av 8 exoner. Knockout av ZFPM2 är embryonalt dödligt hos möss, med möss som dör på embryonal dag 12.5-15.5 på grund av medfödda hjärtdefekter (tunn hjärtkammarmuskel , vanlig atrioventrikulär kanal och tetralogin av Fallot- missbildning. ZFPM2 -uttryck krävs också för normal utveckling hos möss av könskörtlarna , lungan och diafragman.
Protein
Både humana och mus-ZFPM2-proteiner består av 1151 aminosyror och uttrycks i olika vävnader. Det mänskliga proteinet uttrycks i relativt höga nivåer i den vuxna äggstocken och livmoder endometrium medan musproteinet uttrycks i relativt höga nivåer i det centrala nervsystemet cerebellum och, under de tidiga stadierna av dess utveckling, hjärtat. Human ZFPM2 innehåller 8 zinkfinger strukturella motiv och interagerar direkt med olika medlemmar av GATA-transkriptionsfaktorfamiljen för att modifiera deras förmåga att stimulera uttrycket av deras målgener. Till exempel har det visat sig binda direkt med det N-terminala zinkfingret av GATA4 -transkriptionsfaktorn för att hämma dess förmåga att stimulera uttrycket av en målgen i ett in vitro- modellsystem.
Den extrema N-terminala änden av ZFPM2-proteinet innehåller två domäner, varav en interagerar direkt med Mi-2/NuRD-komplexet (dvs nukleosomremodellering och histondeacetylaskomplex eller NuRD-komplex) och andra av vilka binder CTBP1- eller CTBP2 -proteiner. NuRD-komplexet och CtBP klassificeras som corepressorer . som verkar för att främja förmågan hos ZFPM2 att hämma förmågan hos GATA-proteiner att stimulera uttrycket av deras målgener.
Patofysiologi
ZFPM2 reglerar uttrycket av vissa GATA-målgener genom att uppreglera eller nedreglera förmågan hos GATA-transkriptionsfaktorerna, främst GATA3 , GATA4 , GATA5 och GATA6 , att stimulera uttrycket av deras målgener. Interaktioner med NuRD-komplexet eller en CTBP kan få ZFPM2 att hämma förmågan hos GATA3-6-proteiner att stimulera uttrycket av deras målgener.
Klinisk relevans
Medfödd hjärtsjukdom
Mutationer i ZFPM2 -genen är ansvariga för sällsynta och sporadiska fall av medfödd hjärtsjukdom . Dessa inkluderar fall av Tetralogy of Fallot , truncus arteriosus , misslyckande från lungartärklaffen i kombination med ventrikulär septumdefekt , dubbelt utlopp höger kammare , transposition av de stora artärerna och avbruten aortabåge . Sporadiska fall av Tetralogy of Fallot hittades också i fall där nivåerna av hypermetylering vid CpG-ställen i ZFPM2- genpromotorn var kraftigt förhöjda ; dessa fall var associerade med minskade hjärtvävnadsnivåer av mRNA för ZFPM2 . Dessa fall återspeglar sannolikt rollen av ZFPM2 för att främja GATA4:s funktion i den embryonala utvecklingen av hjärtat.
Medfödd diafragmabråck
ZFPM2 heterozygota genmutationer är ansvariga för sporadiska fall av medfödda diafragmabråck . Denna utvecklingsstörning kan vara den bakomliggande orsaken till utvecklingen av medfödd lungdysplasi och pulmonell kärlsjukdom som leder till pulmonell hypertoni . Dessa defekter anses bero på haploinsufficiens i ZFPM2-protein och åtföljande misslyckande av GATA4 för att främja normal lungutveckling.
Sexuell utveckling
Heterozygota mutationer i ZFPM2 -genen är ansvariga för sporadiska, mycket sällsynta fall av en familjär form av störningar i könsutvecklingen, tvetydiga könsorgan . Störningen återspeglar sannolikt haploinsufficiens av ZFPM2-proteinet och åtföljande minskad reglering av GATA4 för att främja normal utveckling av gonaderna.
Vidare läsning
- Fox AH, Liew C, Holmes M, et al. (1999). "Transkriptionella kofaktorer i FOG-familjen interagerar med GATA-proteiner med hjälp av flera zinkfingrar" . EMBO J . 18 (10): 2812–22. doi : 10.1093/emboj/18.10.2812 . PMC 1171362 . PMID 10329627 .
- Crispino JD, Lodish MB, Thurberg BL, et al. (2001). "Riktig kranskärlsutveckling och hjärtmorfogenes beror på interaktion mellan GATA-4 och FOG-kofaktorer" . Genes Dev . 15 (7): 839–44. doi : 10.1101/gad.875201 . PMC 312667 . PMID 11297508 .
- Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, et al. (2003). "Generering och initial analys av mer än 15 000 fullängds-cDNA-sekvenser för människor och mus" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 99 (26): 16899–903. Bibcode : 2002PNAS...9916899M . doi : 10.1073/pnas.242603899 . PMC 139241 . PMID 12477932 .
- Anttonen M, Ketola I, Parviainen H, et al. (2004). "FOG-2 och GATA-4 samuttrycks i musäggstocken och kan modulera uttryck av mullerian-hämmande substanser" . Biol. Reprod . 68 (4): 1333–40. doi : 10.1095/biolreprod.102.008599 . PMID 12606418 .
- Pizzuti A, Sarkozy A, Newton AL, et al. (2004). "Mutationer av ZFPM2/FOG2-genen i sporadiska fall av tetralogi av Fallot". Brum. Mutat . 22 (5): 372–7. doi : 10.1002/humu.10261 . PMID 14517948 . S2CID 21531781 .
- Hirai M, Ono K, Morimoto T, et al. (2004). "FOG-2 konkurrerar med GATA-4 om transkriptionell coactivator p300 och undertrycker hypertrofiska svar i hjärtmyocyter" . J. Biol. Chem . 279 (36): 37640–50. doi : 10.1074/jbc.M401737200 . PMID 15220332 .
- Gerhard DS, Wagner L, Feingold EA, et al. (2004). "Status, kvalitet och expansion av NIHs fullängds cDNA-projekt: Mammalian Gene Collection (MGC)" . Genome Res . 14 (10B): 2121–7. doi : 10.1101/gr.2596504 . PMC 528928 . PMID 15489334 .
- Chan EM, Comer EM, Brown FC, et al. (2005). "AML1-FOG2 fusionsprotein i myelodysplasi" . Blod . 105 (11): 4523–6. doi : 10.1182/blood-2004-07-2762 . PMID 15705784 .
-
Ackerman KG, Herron BJ, Vargas SO, et al. (2005). "Fog2 krävs för normal diafragma och lungutveckling hos möss och människor" . PLOS Genet . 1 (1): 58–65. doi : 10.1371/journal.pgen.0010010 . PMC 1183529 . PMID 16103912 .
- Lim J, Hao T, Shaw C, et al. (2006). "Ett protein-proteininteraktionsnätverk för mänskliga ärftliga ataxier och störningar av Purkinje-celldegeneration" . Cell . 125 (4): 801–14. doi : 10.1016/j.cell.2006.03.032 . PMID 16713569 . S2CID 13709685 .
- Finelli P, Pincelli AI, Russo S, et al. (2007). "Avbrott av vän till GATA 2-genen (FOG-2) av en de novo t(8;10) kromosomal translokation är associerad med hjärtfel och gonadal dysgenes". Clin. Genet . 71 (3): 195–204. doi : 10.1111/j.1399-0004.2007.00752.x . PMID 17309641 . S2CID 20572160 .
- Bleyl SB, Moshrefi A, Shaw GM, et al. (2007). "Kandidatgener för medfödd diafragmabråck från djurmodeller: sekvensering av FOG2 och PDGFRalpha avslöjar sällsynta varianter hos diafragmabråckpatienter. " Eur. J. Hum. Genet . 15 (9): 950–8. doi : 10.1038/sj.ejhg.5201872 . PMID 17568391 .
