Wilson-Turners syndrom
| Wilson-Turners syndrom | |
|---|---|
| Specialitet | Medicinsk genetik , pediatrik , psykiatri , sällsynta sjukdomar , metabola sjukdomar , endokrina sjukdomar , psykiska sjukdomar |
Wilson-Turners syndrom ( WTS ), även känd som mental retardation X linked syndromic 6 ( MRXS6 ), och mental retardation X kopplad till gynekomasti och fetma är ett medfött tillstånd som kännetecknas av intellektuell funktionsnedsättning och förknippas med fetma som debuterar i barndomen. Det visar sig vara kopplat till X-kromosomen och orsakat av en mutation i HDAC8 -genen, som finns på q-armen vid lokus 13.1. Individer med Wilson-Turners syndrom har ett spektrum av fysiska egenskaper inklusive dysmorfa ansiktsdrag, hypogonadism och kortväxthet. Kvinnor har generellt mildare fenotyper än män. Denna störning påverkar alla demografiska grupper lika och ses hos mindre än en av en miljon människor.
Historia
Studien av X-länkad mental retardation började 1943 när Martin och Bell rapporterade om en familj som uppvisade könsbunden mental retardation. Detta syndrom erkändes dock inte förrän 1991. Wilson studerade 14 män från tre på varandra följande generationer som visade bland annat hypogonadism, mental retardation, gynekomasti och kortväxthet. Så småningom bedömdes denna störning vara skild från ett syndrom presenterat av Prader och Willi ( Prader-Willi syndrom ) på grund av dess nedärvningssätt, gynekomasti och förekomsten av små händer och fötter. Det finns dock spekulationer om att detta syndrom är i samma spektrum som Cornelia de Langes syndrom .
Symtom
De mest anmärkningsvärda egenskaperna hos Wilson-Turners syndrom är intellektuell funktionsnedsättning, fetma, hypogonadism, gynekomasti och distinkta ansiktsdrag. Alla symtom är kroniska. Drabbade kvinnor är kända för att ha mindre allvarliga tecken och symtom än män. Kvinnliga bärare av sjukdomen kan ha milda eller inga symtom.
- Intellektuell funktionsnedsättning är begränsningen i en individs mentala funktion och färdigheter. Patienter med Wilson-Turners syndrom har psykiska funktionsnedsättningar som i allmänhet sträcker sig från lindriga till svåra, oftare den förra. Detta symptom sammanfaller ofta med förseningar i talutvecklingen och förekomsten av humörsvängningar. De flesta män ansågs ha ett lugnt och glatt sinne. Men individer som visade aggressivitet och blev lätt upprörda sågs också. Barn uppvisar förseningar i talutvecklingen ofta i kombination med överdriven dregling och låga rösttoner. Några av de studerade manliga patienterna hade talstörningar som sträckte sig från lite eller inget tal till mindre stamning.
- Fetma är ackumulering av överflödigt fett på kroppen. Individer med Wilson-Turners syndrom karakteriseras som att de har trunkal fetma, vilket betyder att fettet har samlats i mitten. Trunkal fetma är ofta relaterad till hjärtsjukdomar, njursjukdomar och ett sänkt blodimmunsystem. Truncal fetma i denna störning blir mer uppenbar runt puberteten.
- Avsmalnande fingrar, där ena änden av fingret är förminskad i tjocklek, vilket gör att fingrarnas ändar ser spetsiga ut. Denna missbildning är inte försvagande på något speciellt sätt. Förutom avsmalnande fingrar tenderar både händer och fötter att vara små. Vissa hanar observerades ha pes planus , även känd som plattfot.
- Hypogonadism är ett tillstånd där könskörtlarna har nedsatt funktion. Detta tillstånd kan bero på bristen på könshormonsyntes, såsom androgen och östrogen . Hormoner som produceras av gonaderna kan också minska. Hypogonadism påverkar också uppkomsten av andra tillstånd av Wilson-Turners syndrom, såsom gynekomasti och minskad testikelstorlek hos män. Det kan också orsaka kortväxthet hos män och kvinnor. Förutom liten utveckling av könsorganen är könsbehåring och kroppsbehåring få.
- Några av de ansiktsdrag som är förknippade med Wilson-Turners syndrom inkluderar små huvudomkretsar, höga pannor, framträdande öron och näsor med tillplattade broar. Det har förekommit fall av måttligt höga gommar. Låg muskeltonus och subkutan svullnad i ansiktsvävnad har också noterats. Tjocka ögonbryn är också vanliga. Det har dock rapporterats fall där individer inte hade några av de nämnda ansiktsdragen, vilket visar på fenotypiska abnormiteter som har möjlig miljöpåverkan.
- Gynekomasti är en icke-cancerös ökning av manlig bröstvävnad. Man tror att störningar i det endokrina systemet leder till en ökning av östrogen- och androgenhormoner som orsakar utvecklingen av gynekomasti. En viktig egenskap hos gynekomasti är gummiartad eller fast körtelsubkutan bröstvävnad som palperas under bröstvårtans vårtgård, istället för den mjuka fettvävnaden. Det kan också finnas en ökning av diametern på vårtgårdens asymmetri i bröstvävnaden. Bröstförstoringen kan ske på ena eller båda sidorna. I likhet med trunkal fetma blir gynekomasti uppenbar runt puberteten.
Orsaker
Den enda kända orsaken till denna störning är mutationen på HDAC8-genen, som finns vid Xq13.1. Denna sjukdom uppvisar X-länkad arv.
Mekanism
Patofysiologi
De primära symtomen på Wilson-Turners syndrom tros bero på ett felaktigt utvecklat histondeacetylas 8. Detta enzym kodas av HDAC8-genen. Den identifierade mutationen i HDAC8-genen leder till en version av histondeacetylas 8 som saknar ett segment. Histondeacetylas 8 tros vara en regulator av kohesionskomplexet, som spelar en roll för att stabilisera cellens genetiska information, reparera skadat DNA och kontrollera genaktivitet. Detta onormalt förkortade protein förändrar genreglering under individens normala utveckling. En del av den påverkade normala utvecklingen ligger i det endokrina systemet . Hanar kommer att ha mer östrogen och androgen än normalt, vilket leder till förstorad hypogonadism och gynekomasti. Annan onormal utveckling är relaterad till allmän mental kapacitet. HDAC är kända för att vara associerade med mänskliga hjärnans utvecklingsstörningar. HDAC8, i synnerhet, undertrycker transkriptionsfaktorer i neurala crestceller för att kontrollera olika mönster av skallen. Detta bidrar till de olika formerna av ansiktsdeformiteter hos personer med Wilson-Turners syndrom. Några av ansiktsdeformiteterna som orsakas av HDAC8 inkluderar framstående supraorbitala åsar och höga kindben. Forskare bidrar också med felet i HDAC8-genen till fetma. Eftersom HDAC-familjens proteiner är involverade i förändringar i genuttrycket i hypotalamus, tror man också att individens metabolismförhållanden förändras.
Diagnos
Tekniker
Diagnosen av Wilson-Turners syndrom baseras på en klinisk utvärdering, en detaljerad patienthistorik och identifiering av karakteristiska egenskaper. Molekylär genetisk testning för mutationer i HDAC8-genen är nu tillgänglig för att bekräfta diagnosen.
Kriterier
Wilson-Turners syndrom kännetecknas av mild till måttlig intellektuell funktionsnedsättning, fetma, avsmalnande fingrar och humörsvängningar. Hanar har också gynekomasti och hypogonadism. För att få diagnosen Wilson-Turners syndrom måste manliga patienter ha intellektuell funktionsnedsättning, fetma och gynekomasti. Kvinnor behöver inte nödvändigtvis ha märkbar fenotyp men kan diagnostiseras med denna störning genom att studera hennes familjehistoria och identifiera andra med störningen. Det har noterats att barn med Wilson-Turners syndrom kommer att visa försenad talutveckling och överdriven dregling. Hanar kan bekräftas genom att testa androgennivåer. Kvinnliga bärare kommer att visa tystnad av genen en komplex X-inaktivering .
Familj och medicinsk historia
Familjens medicinska historia studeras på djupet på grund av dess X-länkade arv. Familjerna som studerades och diagnostiserades med Wilson-Turners syndrom har visat X-länkat recessivt stamtavlamönster. Denna sjukdom har bara identifierats i två familjer, så det pågår fortfarande studier om andra ärftliga faktorer som kan bidra till denna sjukdom.
Undersökning
Screeningmetoder görs mest för kvinnor för att avgöra om de är bärare. Hanar behöver inte testas eftersom de med sjukdomen kommer att visa symtom nära den tid de föds eftersom sjukdomen ärvs från X-kromosomen. Kvinnor kan testas om de är bärare genom att utföra en X-kromosominaktiveringsanalys på DNA isolerat från de perifera lymfocyterna. CAG-upprepningen i detta avsnitt måste amplifieras och metylerat DNA måste sorteras från ometylerat DNA med PCR. Bärarhonor kommer att visa skevt X-inaktiveringsmönster (skevning nära 100%) med den muterade allelen inaktiverad. Detta indikerar ett urval mot celler med en aktiv X-kromosom med den muterade HDAC8-genen.
Behandling och prognos
Vanlig behandling
Det finns inget känt botemedel mot Wilson-Turners syndrom. Istället finns behandlingsalternativ tillgängliga för att bekämpa individuella symtom. För fetma kombineras en näringsmässig dietmanipulation med en träningsrutin som har en större energiförbrukning än intaget. För hypogonadism görs testosteronersättning . För gynekomasti föreskrivs viktminskning med liknande metoder för fetma. Men om individen upplever att deras ökade bröstvävnad är psykologiskt besvärande eller för allvarlig, görs reduktion av mammaplastik . För närvarande undersöker forskare terapier som använder antiöstrogen och aromatashämmare för att behandla ihållande pubertetsgynekomasti.
Långtidskomplikationer
Till skillnad från Borjeson-Forssman-Lehmanns syndrom , en störning som fastställdes vara mycket lik WTS, utvecklar inte personer med Wilson-Turners syndrom grå starr eller hypermetropi senare i livet. Den överlägset mest försvagande delen av denna störning är intellektuell funktionsnedsättning. Många av de andra symtomen hanteras lättare genom hormonbehandling , rätt kost och motion samt talterapi .
Epidemiologi
Denna störning påverkar alla demografier lika. De två familjerna som studerades är av europeisk härkomst. Wilson-Turners syndrom anses vara en sällsynt sjukdom eftersom det drabbar en individ av en miljon.
Senare forskning
2012 genomfördes en studie av en femgenerations holländsk familj bestående av sju män och sju kvinnor med Wilson-Turners syndrom. Dessa individer hade vissa egenskaper som skilde sig från den angivna fenotypen som nämns av Wilson. Dessa individer har en större resning, huvud och haka, förutom grova ansiktsdrag. Till skillnad från honorna i Wilsons studie visade dessa honor tecken på att vara påverkade, även om de var mindre allvarliga än sina manliga motsvarigheter. Ingen av männen kunde leva på egen hand. Studier verifierade att sjukdomens fenotyp varierar i stor skala och kan påverka alla på olika sätt. Denna forskargrupp använde också nästa generations sekvensering av X-kromosomexomen för att identifiera HDAC8-genmutationen
Det pågår också forskning för att fastställa orsaken till de minskade eller låga androgennivåerna. Det studerar möjliga störningar av hypotalamus-hypofys-gonadala axeln på grund av de låga nivåerna av androgen kombineras med normala nivåer av FSH och LH .