Viomycin
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
Administreringsvägar _ |
Intramuskulär injektion |
| ATC-kod |
|
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100.046.643 |
| Kemiska och fysikaliska data | |
| Formel | C25H43N13O10 _ _ _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 685,700 g·mol -1 |
| 3D-modell ( JSmol ) | |
| |
| |
  (vad är detta?)
| |
Viomycin är en medlem av tuberaktinomycinfamiljen, en grupp icke-ribosomala peptidantibiotika som uppvisar anti- tuberkulosaktivitet . Tuberaktinomycinfamiljen är en viktig komponent i den drogcocktail som för närvarande används för att bekämpa infektioner av Mycobacterium tuberculosis . Viomycin var den första medlemmen av tuberaktinomycinerna som isolerades och identifierades, och användes för att behandla TB tills den ersattes av den mindre toxiska, men strukturellt besläktade föreningen, capreomycin . Tuberaktinomycinerna riktar sig mot bakteriella ribosomer, binder RNA och stör bakteriell proteinsyntes och vissa former av RNA-skarvning. Viomycin produceras av aktinomyceten Streptomyces puniceus .
Biosyntes
Genklustret för viomycin har sekvenserats från Streptomyces sp. stam ATCC 11861, Streptomyces vinaceus och från Streptomyces lividans 1326. Den består av en central cyklisk pentapeptidkod sammansatt av icke-ribosomalt peptidsyntetas (NRPS). NRPS innehåller 4 proteiner: VioA, VioF, VioI och VioG. Dessa proteiner kondenserar och cykliserar två molekyler av L -2,3-diaminopropionat ( L -Dap), två molekyler av L -serin ( L - Ser ) och en molekyl av (2S , 3R )-kapreomycidin ( L -Cam) ). Efter cyklisering av dessa katalyserar VioJ α,β-desatureringen av denna preliminära struktur. Det föreslås att viomycin-genklustret inkluderar 36,3 kb sammanhängande DNA som kodar för 20 öppna läsramar (ORF) som är involverade i biosyntesen, regleringen och eventuell aktivering av viomycin. Förutom dessa ORF:er innehåller strukturen resistensgenen vph. Följande är en sammanfattning av ORF:erna och deras funktioner.
- VioA : NRPS (A-PCP-CA-PCP-C)
- VioH : Tioesteras av typ II
- VioO : NRPS (A-PCP)-p-lysinaktivering
- VioB : 2,3-diaminopropionatsyntas
- VioI : NRPS (PCP-C)
- VioP : Lysin 2,3-aminomutas
- VioC : L -Arg hydroxylas
- VIoJ : 2,3-diaminopropionyl-a,p-desaturas
- vph : Viomycin fosfotransferas
- VioD : Kapreomycidinsyntas
- VioK : Ornitincyklodeaminas
- VioQ : Kapreomycidinhydroxylas
- VioE : Permease
- VioL : Karbamoyltransferas
- VioR : Transkriptionsregulator
- VioF : NRPS (A-PCP-C)
- VIoM : NRPS (C)-p-lysintransferas
- VIoS : Viomycin-fosfatfosfatas
- VioG : NRPS (A-PCP-C/)
- VioN : MbtH-homolog
- VioT : Transkriptionsregulator
Syntes av ryggraden
Följande är den föreslagna biosyntesen av viomycin med användning av NRPS-katalyserad peptidsyntes. Det finns fem moduler för cyklisk pentapeptidbiosyntes, inklusive en som saknar en adenyleringsdomän (A). Det föreslås därför att en av de andra A-domänerna fungerar två gånger. Dessutom misstänks inte NRPS-subenheterna fungera i den ordning som deras gener är ordnade, ett kännetecken för viomycinbiosyntes som skiljer sig från typisk NRPS-katalyserad peptidsyntes. NRPS-komponenterna fungerar i ordningen VioA→VioI→VioF→VioG för att förklara inkorporeringen av β-ureidoalanin (β-Uda). Den första A-domänen i VioA skapar en L-Dap-PCP-mellanprodukt på den första PCP-domänen. Samtidigt laddar den andra A-domänen i VioA L-Ser till den andra PCP-domänen, såväl som PCP för VioI. Aktiveringen av β-Uda sker via VioF, och VioG innehåller L -Cam.
Efter ändring
Efter α,β-desaturering via VioJ sker tre modifieringar av den preliminära cykliska strukturen. Hydroxylering av C-6 i strukturen sker genom VioQ, N -acylering av α-aminogruppen med användning av β-lysin, VioO och VioM, och karbamoylering av β-aminogruppen, vilket producerar β-ureidoalanin (β-Uda) av karbamoyltransferashomolog VioL.
