Vetoceller

I immunsystemet är vetoceller vita blodkroppar som har selektiva immunmodulerande egenskaper . Vetoceller beskrevs först 1979 som celler som "kan förhindra generering av cytotoxiska lymfocyter av normala mjältceller mot självantigener" . Därför raderar vetoceller T-celler som känner igen vetocellerna (de svarande T-cellerna "beläggs med veto " och tas därför bort från systemet).

Föreslagen roll i homeostas

Upprättandet och upprätthållandet av självtolerans är en väsentlig egenskap hos ett immunsystem som är utformat för att eliminera främmande ämnen. Att undvika självreaktivitet i T-cellsutrymmet upprätthålls av: klonal deletion i tymus och suppressiva celler som eliminerar eller inducerar tolerans på autoreaktiva lymfocyter som undgick selektion. Vetoaktivitet tros vara en form av antigenspecifik undertryckning som upprätthåller kontinuerlig självtolerans. Celler med vetoaktivitet inducerar ett tillstånd av tolerans i T-cellprekursorer med specificitet för antigendeterminanter uttryckta på ytan av den vetoaktiva cellen. Detta innebär att T-celler med en T-cellsreceptor specifik för antigener som presenteras på vetocellen, binder till vetocellen och i sin tur tolereras eller elimineras. Därför är vetoaktivitet selektiv men är inte T-cellsreceptormedierad . Både klonal anergi och klonal deletion har visat sig verka i T-celler som har vetorätt. Vetocellen behöver bara bära själv -MHC- determinanten eller själv-MHC-determinanten plus antigen. Veto-inducerad tolerans kan fastställas in vitro och in vivo för både MHC klass I och II samt mindre histokompatibilitetsantigener.

Typer

Vetoaktivitet är ett funktionellt kännetecken för en cell, det är inte en specifik fenotyp. Detta innebär att olika typer av vita blodkroppar, inklusive icke-cytotoxiska celler, kan fungera som vetoceller. För att nämna några av dessa celltyper; CD34- celler, CD33 -celler, CD8 T-celler, omogna dendritiska celler och NK-celler bland andra.

Mogna aktiverade cytotoxiska CD8+ T-celler är de mest potenta vetocellerna, detta är kanske relaterat till deras distinkta funktion som mördarceller som inte är relaterad till deras vetoaktivitet. Undertyper av CD8+ T-celler såsom T-celler i centralminne är också utmärkta vetoceller.

Verkningsmekanismer

Olika vetoceller har olika elimineringsmekanismer och toleransinduktionsmekanismer. Både CD34- och CD33 -celler fungerar via TNFa-vägen.

Mogna aktiverade cytotoxiska CD8+ T-celler veto involverar ligering av MHCI på målcellen med CD8 på vetocellen och dödande kan sedan medieras via antingen Fas/FASL-vägen eller de Perforin - medierade apoptosvägarna .

BM-härledda omogna dendritiska celler som lägger veto mot CD8 T-celler visade sig vara en MHC-beroende bindning följt av medierad dödande [ förtydligande behövs ] som involverar TLR7 och TREM1 .

Vetoceller vid allogen/haploidentisk transplantation

Eftersom vetoceller endast kan undertrycka T-cellsprogenitorer som är riktade mot antigener på själva vetocellerna, men inte mot antigener från tredje part, kan denna specificitet utnyttjas som ett effektivt verktyg för att skapa tolerans vid transplantation. Genom att isolera vetoceller som uttrycker givarens MHC är det möjligt att eliminera/tolerisera endast T-cellsprekursorer som känner igen givaren. Dessa är samma T-celler som förmedlar transplantatavstötning . Detta innebär att tillsatsen av donator-vetoceller till donatortransplantatet kan fungera som ett specifikt immunsuppressivt medel, endast eliminera de celler som medierar transplantatavstötning, men resten av T-cellsklonen är (de som inte känner igen donatorns MHC/ antigen ) . ) kan ge immunitet till värden normalt.

CD34 +-celler visade sig utan tvekan ha vetoaktivitet när forskare försökte lösa problemet med transplantatavstötning av T-cellutarmad hematopoetisk stamcellstransplantation hos leukemipatienter . Efter denna upptäckt etablerades en ny typ av transplantation - megadostransplantation - med ett stort antal CD34-celler. Det stora antalet vetoceller hjälpte till att övervinna transplantatavstötningen som förmedlades av värd CD8 T-cellprekursorerna.

Ett alternativ till isolering och transplantation av stora mängder CD34+-celler är att lägga till andra typer av vetoceller och transplantera dem tillsammans med transplantatet. Denna metod är särskilt praktisk när man använder konditioneringsregimer som inte är lika giftiga och immunförsämrande som traditionella metoder. Dessa kallas reducerad intensitet eller icke-myeloablativa konditioneringsregimer och eftersom dessa protokoll inte helt avskaffar värdens immunsystem, transplantatavstötning huvudproblemet. Tillsats av donator-vetoceller till transplantatet kan ge en lösning på detta problem.

Vetocelladministration kan också användas för toleransinduktion mot allogena/haploidentiska fasta organtransplantat. Detta har testats framgångsrikt i en njurtransplantationsmodell i orelaterade utavlade rhesusapor. och hudtransplantationer på möss. Andra experiment har misslyckats.

Anti-tredje parts vetoceller

Anti-tredje parts vetoceller utvecklades för att möta behovet av ett stort antal donatorvetoceller att infundera tillsammans med transplantatet, som ett verktyg för att inducera donatortolerans. Dessa celler produceras från naiva donator-CD8+-celler eftersom CD8+-celler har den bästa vetoaktiviteten. Genom att expandera naiva CD8 T-celler mot 3:e parts stimulatorer under cytokinbrist, elimineras kloner som är reaktiva mot värden på grund av brist på näringsämnen och signalering. Uttrycket av en fenotyp av en central minnes-T-cell (Tcm) hjälper dessa värd-icke-reaktiva vetoceller att nå lymfkörtlarna där de utrotar anti-donator-T-cellprekursorer. Överföring av dessa anti-tredjeparts Tcm med megados TCD HSCT i prekliniska modeller var framgångsrik när det gällde att förhindra transplantatavstötning utan GVHD under konditionering med reducerad intensitet.

Terapi

Anti-tredje parts vetoceller kan också manipuleras för att bli genetiskt modifierade T-celler . I detta fall kan vetoceller från en allogen /haploidentisk donator utöva en viss terapeutisk funktion samtidigt som de undviker avstötning genom sin vetoaktivitet. En studie visar att detta kan vara en effektiv lösning för produktion av CAR T-celler från hyllan som inte kommer att avvisas eller orsaka GvHD.

Anti-tredje parts vetoceller har också visat sig ha graft-versus-tumor-effekt

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Veto_cells&oldid=1093372137 "