Variant av osäker betydelse

En variant av osäker ( eller okänd ) betydelse ( VUS ) är en genetisk variant som har identifierats genom genetisk testning men vars betydelse för en organisms funktion eller hälsa inte är känd. Två besläktade termer är "gen av osäker betydelse" (GUS), som hänvisar till en gen som har identifierats genom genomsekvensering men vars koppling till en mänsklig sjukdom inte har fastställts, och "osignifikant mutation", hänvisar till en genvariant som har ingen inverkan på en organisms hälsa eller funktion. Termen "variant" gynnas i klinisk praxis framför " mutation " eftersom den kan användas för att beskriva en allel mer exakt (dvs utan att inneboende konnotera patogenicitet). När varianten inte har någon inverkan på hälsan kallas den för en "godartad variant" När det är associerat med en sjukdom kallas det för en "patogen variant".En "farmakogenomisk variant" har endast effekt när en individ tar ett visst läkemedel och därför varken är godartad eller patogen.

En VUS möts oftast av människor när de får resultaten av ett labbtest som letar efter en mutation i en viss gen. Till exempel vet många att mutationer i BRCA1 -genen är involverade i utvecklingen av bröstcancer på grund av publiciteten kring Angelina Jolies förebyggande behandling. Få människor är medvetna om det enorma antalet andra genetiska varianter i och runt BRCA1 och andra gener som kan predisponera för ärftlig bröst- och äggstockscancer. En nyligen genomförd studie av generna ATM , BRCA1 , BRCA2 , CDH1 , CHEK2 , PALB2 och TP53 fann 15 311 DNA-sekvensvarianter hos endast 102 patienter. Många av dessa 15 311 varianter har ingen signifikant fenotypisk effekt. Det vill säga en skillnad kan ses i DNA-sekvensen, men skillnaderna har ingen effekt på tillväxten eller hälsan hos personen.

Att identifiera varianter som är signifikanta eller sannolikt kommer att vara betydande är en svår uppgift som kan kräva experter på människa och i silicoanalys, laboratorieexperiment och till och med informationsteori . Trots dessa ansträngningar kan många människor vara oroliga för just sin VUS, även om den inte har fastställts vara signifikant eller sannolikt signifikant. De flesta upptäckta VUS kommer inte att undersökas i en peer-reviewed forskningsartikel, eftersom denna ansträngning vanligtvis är reserverad för troliga patogena varianter.

Historia

År 2001 publicerades ett första utkast till det mänskliga genomet av International Human Genome Sequencing Consortium . Med utvecklingen av nästa generations sekvensering har kostnaden för sekvensering rasat och antalet mänskliga genom och exom som sekvenseras varje år ökar dramatiskt. Från och med 2017 är kostnaden för en hel genomsekvens av hög kvalitet $1 000 eller mindre. Om förhållandet mellan cirka 20 DNA-sekvensvarianter per gen håller över hela genomet (med cirka 20 000 gener) innebär det att varje person som väljer att få sitt genom sekvenserat kommer att förses med nästan en halv miljon varianter av okänd betydelse. För att hjälpa människor att förstå innebörden av alla dessa varianter är klassificering ett första steg.

Klassificering

Sedan Human Genome Project först sekvenserade det mänskliga genomet 2001 till en kostnad av 100 miljoner USD, har kostnaderna sjunkit hastigt, överträffat till och med Moores lag , och var ≈1 000 USD 2015. Mer allmänt tillgänglig genomsekvensering har lett till mer tillgänglig data om varianter av osäker betydelse.

År 2015 publicerade American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG), Association for Molecular Pathology (AMP) och College of American Pathologists (CAP) en tredje revidering av sina riktlinjer om tolkning av varianter vid mendelska sjukdomar . Publikationen rekommenderade följande kategorier: patogen , sannolikt patogen , osäker signifikans , sannolikt benign och benign . Denna riktlinje är en av många resurser som publiceras av ACMG i hopp om att förbättra standardiseringen av varianttolkning och rapportering.

Från och med 2020 fortsätter det att vara begränsat engagemang från federala myndigheter för att reglera den kliniska giltigheten (noggrannheten) och användbarheten (risker och fördelar) av genetiska tester. Varierande tolkning och klassificering är särskilt subjektiv, eftersom laboratorier utvecklade sina egna kriterier innan ACMG-AMP-riktlinjerna. Denna subjektivitet är ytterligare problematisk när det finns bevis för att variantsignifikans förändras över tid. På grund av bristen på konsekvens i officiella riktlinjer, kämpar genomikgemenskapen för att effektivt kategorisera genetiska varianter.

Sjukdomsalstrande

Den här kategorin är för varianter som är väldokumenterade för att orsaka sjukdom.

Sannolikt patogen

Denna kategori är för varianter där bevisen är tvingande, men inte definitiva, för att orsaka sjukdom.

Osäker betydelse

Denna kategori är för varianter där det finns okänd eller motstridig klinisk betydelse. Ytterligare bevis behövs för att avgöra om varianten är orsak till en viss sjukdom eller inte.

Troligen godartad

Denna kategori är för varianter som inte orsakar en sjukdom.

Godartad

Denna kategori är för varianter som inte orsakar en sjukdom. Benigna varianter ses vanligtvis tidigare i högre frekvenser och i silicoanalys förutsäger en godartad effekt på det kodade proteinet.

Klassificeringarnas begränsningar

Mindre än 5% av det mänskliga genomet kodar för proteiner, och resten är associerat med icke-kodande RNA- molekyler, regulatoriska DNA-sekvenser , LINEs , SINEs , introns och sekvenser för vilka ännu ingen funktion har fastställts. Således kan endast en liten del av de nästan halvmiljoner VUS som förväntas identifieras genom helgenomsekvensering kategoriseras i de 5 kategorierna ovan, vilket lämnar patienten nästan lika oinformerad om deras varianter som de skulle ha varit utan denna information.

De flesta av bassekvenserna som reglerar genuttryck finns utanför proteinkodande sekvenser, antingen inom introner eller utanför gener i intergena regioner . Förändringar i dessa regulatoriska regioner kan leda till dysfunktion av en gen(er) och producera fenotypiska effekter som kan vara relevanta för hälsa och funktion.

Ett exempel på en variant av en intergenisk förstärkare är en som förknippas med blond hårfärg hos nordeuropéer. Varianten i en förstärkare av KITLG -genen orsakar endast en förändring på 20 % i genuttryck, men orsakar ändå hårblekning.

Ett exempel på ett introniskt VUS-kontrollerande genuttryck är SNP som finns i ett intron av FTO-genen . FTO-genen kodar för fettmassan och det fetmaassocierade proteinet, och SNP (eller VUS) som finns i dess intron visades genom genomomfattande associationsstudier vara associerad med en ökad risk för fetma och diabetes . Det ursprungliga antagandet var att denna mutation felreglerade FTO för att orsaka sjukdomsrisken. Det visades dock senare att den introniska varianten i själva verket reglerade den avlägsna IRX3 -genen och inte FTO-genen. Det är bara ett exempel på hur svårt det kan vara att avgöra betydelsen av ett VUS även när många forskningslaboratorier är fokuserade på det, och det illustrerar att läkare inte på ett tillförlitligt sätt kan tolka genetiska resultat som inte har klarlagts helt av tidigare forskning.

Ansökningar

Antalet VUS-rapporter gör det omöjligt att nämna alla sådana rapporter. För att ge en smak åt vissa tillämpningar inom ett område är det kanske mest intressant att fokusera på bröstcancer. Kom ihåg att detta bara är en bråkdel av den information som finns tillgänglig över hela världen om VUS-rapporter relaterade till bröstcancer, och som alltid kan dina resultat variera.

I en amerikansk studie från 2009 av över 200 kvinnor som fick BRCA VUS-rapporter och som undersöktes under ett år därefter, fortsatte oro över resultatet under året.

En undersökning från 2012 av patientresultat i Nederländerna fann att patienter efter genetisk rådgivning för BRCA VUS uppfattade sig ha andra cancerrisker än vad som hade förklarats för dem av genetiska rådgivare, och att denna missuppfattning påverkade beslut om radikala medicinska procedurer.

I en studie från 2015 i Storbritannien, där BRCA VUS förekommer i 10-20 % av testerna, visste 39 % av bröstcancerspecialisterna som deltog i studien inte hur man förklarar en VUS-rapport för en patient utan familjehistoria, och 71 % var osäkra på de kliniska konsekvenserna av testrapporterna.

Vidare läsning

•    Li MM, Datto M, Duncavage EJ, Kulkarni S, Lindeman NI, Roy S, et al. (januari 2017). "Standarder och riktlinjer för tolkning och rapportering av sekvensvarianter i cancer: En gemensam konsensusrekommendation från Association for Molecular Pathology, American Society of Clinical Oncology och College of American Pathologists" . Journal of Molecular Diagnostics . 19 (1): 4–23. doi : 10.1016/j.jmoldx.2016.10.002 . PMC 5707196 . PMID 27993330 .

externa länkar

• Craig Venter diskuterar effekten av det mänskliga genomprojektet: From Designing Life to Prolonging Healthy Life -- J. Craig Venter (UCTV Publicerad den 25 januari 2017)
• När resultat lämnar labbet: Övningsutmaningar associerade med genetisk testning av könsceller i cancervård (UWTV Publicerad den 30 januari 2017)