Ubiquitin-Protein Ligase E3B

Ubiquitin-Protein Ligase E3B (UBE3B) är ett enzym som kodas av UBE3B-genen hos människor. UBE3B har ett N-terminalt IQ-motiv , som förmedlar kalciumoberoende kalmodulinbindning och en stor C-terminal katalytisk HECT-domän .

Genupptäckt

UBE3B-genen upptäcktes 1996 av Margaret Lomax-gruppen vid University of Michigan Medical School. Differentiell mRNA-expressionsstudie, för att avslöja gener uppreglerade efter akustiskt trauma i kycklingens basilarpapill , ledde till identifiering av cDNA som uppvisade 84 % av identiteten hos okarakteriserat humant cDNA. Intressant nog ökade dess uttryck dramatiskt i områdena med skadat inre öra på kycklingen vid bullerinducerat trauma. År 2003 klonades UBE3B-genen från människa och mus och karaktäriserades av dess upptäckare.

Klinisk signifikans

Inaktiverande mutationer i UBE3B- genen har kopplats till Kaufman oculocerebrofacial syndrom (KOS), en allvarlig utvecklingsstörning . De flesta mutationer är funktionsförluster och leder till för tidigt stoppkodon . Vissa mutationer är emellertid av en aminosyrasubstitutionstyp och dessa förekommer i regionen med låg komplexitet eller i den katalytiska HECT-domänen.

Musmodeller av Ube3b-brist och UBE3B/Ube3b-mål

Borttagning av murin ortolog Ube3b leder till allvarlig utvecklingsförsening hos möss. Den konventionella knockouten av Ube3b leder till en tillväxthämning, minskad greppstyrka och förlust av vokalisering i samband med den metabola sjukdomen med nukleotidmetabolism och trikarboxylsyracykeln som är mest påverkade. Sådana metabola störningar hittades också hos KOS-patienter. I detta sammanhang, UBE3B ubiquitinated α-ketoacid dehydrogenase kinase ( BCKDK ). Framhjärnaspecifika villkorade Ube3b knockoutmöss visade försämrad rumslig inlärning , förändrade sociala interaktioner och repetitiva beteenden. Ube3b knockoutneuroner uppvisade minskad dendritisk förgrening , ökad densitet och avvikande morfologi hos dendritiska ryggraden , förändrad synaptisk fysiologi och förändringar i aktiviteten i hippocampus kretslopp . Dendritisk fenotyp och ryggradsfenotyp reglerades av Ube3b på ett cellautonomt sätt. Murin Ube3b ubiquitinerade den katalytiska y-subenheten av calcineurin, Ppp3cc , vars överuttryck fenokopierade Ube3b-förlust med avseende på dendritförgrening och dendritisk ryggradsdensitet.