Synaptisk trötthet
Synaptisk trötthet , eller kortvarig synaptisk depression , är en aktivitetsberoende form av kortvarig synaptisk plasticitet som resulterar i den tillfälliga oförmågan hos neuroner att avfyra och därför överföra en insignal. Det anses vara en form av negativ feedback för att fysiologiskt kontrollera vissa former av nervsystemets aktivitet.
Det orsakas av en tillfällig utarmning av synaptiska vesiklar som innehåller signalsubstanser i synapsen, vanligtvis producerade av ihållande högfrekvent neuronal stimulering. Signalsubstanserna frigörs av synapsen för att sprida signalen till den postsynaptiska cellen. Det har också antagits att synaptisk trötthet kan vara ett resultat av postsynaptisk receptordesensibilisering eller förändringar i postsynaptisk passiv konduktans , men nya bevis har föreslagit att det främst är ett presynaptiskt fenomen.
Bakgrund
Kemiska synapser möjliggör signalöverföring av en presynaptisk cell som släpper signalsubstanser in i synapsen för att binda till receptorer på en postsynaptisk cell. Dessa neurotransmittorer syntetiseras i den presynaptiska cellen och inryms i vesiklar tills de släpps. När signalsubstanser väl har släppts in i den synaptiska klyftan och en signal vidarebefordras, återupptagningen, vilket är processen för transportproteiner som rensar ut signalsubstanserna från synapsen och återvinner dem för att möjliggöra för en ny signal att spridas. Om stimulering sker med en tillräckligt hög frekvens och med tillräcklig styrka, kommer neurotransmittorer att frigöras i en snabbare takt än att återupptag kan återvinna dem, vilket i slutändan kommer att tömma dem tills det inte längre finns lätt släppbara vesiklar och en signal inte längre kan överföras . [ citat behövs ]
Funktionell betydelse
Det har tidigare visats att upprepade korta tåg av aktionspotentialer orsakar ett exponentiellt sönderfall av de synaptiska svarsamplituderna i neuronerna i många neurala nätverk, särskilt den kaudala pontinra retikulära kärnan (PnC). Ny forskning har föreslagit att endast upprepad burststimulering, i motsats till enkel eller parad pulsstimulering, vid en mycket hög frekvens kan resultera i SF. Vissa celler som aorta baroreceptorneuroner kan ha förödande effekter inklusive oförmågan att reglera aortablodtrycket om uppkomsten av synaptisk trötthet skulle påverka dem. Metabotropisk glutamatautoreceptoraktivering i dessa neuroner kan hämma synaptisk överföring genom att hämma kalciuminflöde, minska synaptisk vesikelexocytos och modulera mekanismerna som styr synaptisk vesikelåtervinning och endocytos. Dessa glutamatautoreceptorer kan hämma synaptisk trötthet för att förhindra de skadliga fysiologiska konsekvenserna som kan bli följden av dysfunktionell blodtrycksreglering i aortan (inte sant) [ citat behövs ]
Synaptisk återhämtning
När synaptiska vesiklar frisätter signalsubstanser i synapsen som binder till postsynaptiska membranproteiner för att skicka en signal, sker återupptag av signalsubstanser för att återvinna signalsubstanser i den presynaptiska cellen för att kunna frigöras igen. Neurotransmittorvesiklar återvinns genom endocytosprocessen . Eftersom varje presynaptisk cell kan koppla upp till tusentals kopplingar med andra neuroner, kan synaptisk trötthet och dess återhämtning orsaka interaktioner med andra neuronala kretsar och kan påverka kinetiken med andra neuronprocesser. Det är viktigt att återvinningen av signalsubstanser sker i en effektiv och effektiv takt för att förhindra att synaptisk trötthet påverkar signalöverföringen negativt. [ citat behövs ]
Timing
Att upprätthålla en lätt släppbar vesikelpool är viktigt för att möjliggöra den konstanta förmågan att skicka fysiologiska signaler mellan neuroner. Tidpunkten det tar för signalsubstansen att släppas ut i den synaptiska klyftan och sedan återvinnas tillbaka till den presynaptiska cellen för att återanvändas är för närvarande inte välkänd. Det finns för närvarande två modeller som föreslås för att försöka förstå denna process. En modell förutspår att vesikeln genomgår fullständig fusion med det presynaptiska cellmembranet när allt innehåll har tömts. Det måste sedan hämta vesikulärt membran från andra platser, vilket kan ta upp till tiotals sekunder. Den andra modellen försöker förklara detta fenomen genom att anta att vesiklarna omedelbart börjar återvinna signalsubstanser efter frisättning, vilket tar mindre än en sekund att slutföra endocytos. En studie visade varierande tider av fullständig endocytos från 5,5-38,9 sekunder. Det indikerade också att dessa tider var helt oberoende av långvarig eller kronisk aktivitet.
Berörda celler
Synaptisk trötthet kan påverka många synapser av många olika typer av neuroner. Förekomsten och observationerna av synaptisk trötthet är allmänt accepterade, även om de exakta mekanismerna bakom fenomenet inte är helt klarlagda. Det ses i allmänhet i mogna celler vid höga stimulifrekvenser (>1 Hz). Ett specifikt exempel är att gälabstinensreflexen hos Aplysia orsakas av homosynaptisk depression. Även om homosynaptisk och heterosynaptisk depression kan leda till långvarig depression och/eller potentiering , är detta specifika fall ett kortvarigt exempel på hur homosynaptisk depression orsakar synaptisk trötthet. Perforant path-granule celler (PP-GC) i dentate gyrus av hippocampus hos vuxna råttor har visat sig uppleva trötthet vid lägre frekvenser (0,05-0,2 Hz). I de utvecklande rått-PP-GC:erna visades två typer av synaptisk plasticitet leda till synaptisk trötthet. En lågfrekvent reversibel depression av presynaptisk vesikelfrisättning och en form av icke-reversibel depression orsakad av AMPA- tystnad. Den andra formen av plasticitet försvinner med mognad av PP-GC, även om den reversibla lågfrekventa depressionen förblir oförändrad.
Roll i neural plasticitet
Synaptiska vesiklar tros vara en del av tre distinkta pooler: den lätt släppbara poolen (omfattar cirka 5 % av de totala vesiklerna), återvinningspoolen (cirka 15 %) och reservpoolen (resterande 80 %). Reservpoolen verkar bara börja släppa vesiklar som svar på intensiv stimulering. Det har gjorts flera studier som tyder på att reservvesiklarna sällan någonsin frisätts som svar på fysiologiska stimuli, vilket väcker frågor om deras betydelse. Denna frisättning i vesiklar, oavsett vilken pool de frigörs från, anses vara en form av kortvarig synaptisk plasticitet eftersom det förändrar de funktionella egenskaperna hos den presynaptiska cellen och i slutändan tillfälligt ändrar dess eldningsegenskaper. Skillnaden mellan detta och långsiktig potentiering är det faktum att detta fenomen bara inträffar under den tid det tar att återvinna och återanvända neurotransmittorer i motsats till att det inträffar på lång sikt, såsom de egenskaper som ligger bakom långsiktig potentiering. Ytterligare forskning bör utföras för att identifiera betydelsen av reservpoolvesiklar i presynaptiska celler. [ citat behövs ]
Roll i CNS-patologier
Synaptisk trötthet har inte visat sig direkt orsaka eller resultera i en patologi i centrala nervsystemet , även om graderna vid vilka den aktiveras i celler har studerats som ett resultat av särskilda patologier och sjukdomar. Långsiktiga förändringar i en neuron eller synaps, som resulterar i en permanent förändring av en neurons excitatoriska egenskaper, kan orsaka synaptisk trötthet från mycket mer eller mindre aktivering som potentiellt kan leda till någon form av fysiologisk abnormitet. [ citat behövs ]
Alzheimers sjukdom
Kännetecknande för Alzheimers sjukdom (AD) är försämring av kognition, aggregering av β-amyloidpeptid (Aβ), neurofibrillär degeneration, förlust av neuroner med accelererad atrofi av specifika hjärnområden och minskning av synapsantalet i överlevande neuroner. Forskning indikerar både pre- och postsynaptiska mekanismer som resulterar i AD. En specifik abnormitet inkluderar en ökad mängd presynaptiskt protein APP . En studie genomfördes där synaptisk trötthet jämfördes mellan transgena möss som överuttryckte APP/PS1 med sina kullkamrater som inte överuttryckte proteinet. Resultaten visade att trötthet var mer markant uttalad i APP/PS1-mössen, vilket indikerar en minskning av mängden lätt släppbara pooler av vesiklar i den presynaptiska neuronen. Slutsatser från denna studie inkluderar att synaptisk trötthet i första hand är ett presynaptiskt fenomen och inte påverkas av postsynaptisk receptordesensibilisering, synaptisk trötthet är inte ett resultat av att Ca 2+ -joner byggs upp i terminalen, och viktigast av allt att synaptisk trötthet är en viktig aktör och kan studeras när man forskar om orsaker och effekter av vissa neurodegenerativa sjukdomar.
Depression
Antidepressiva läkemedel har kort- och långtidseffekter hos deprimerade patienter. De kortsiktiga effekterna förklaras av en hypotes som säger att depression orsakas akut av en omedelbar minskning av katekolaminerna i hjärnan. Antidepressiva medel verkar omedelbart för att hämma denna minskning och återställa normala nivåer av dessa signalsubstanser i hjärnan. Under stressade förhållanden förstärks vesikelexocytos och en frisättning av katekolaminer orsakar depression av presynaptiska celler på grund av utarmade neurotransmittorer. Terapeutiska doser av fluoxetin har visat sig minska dessa neuronala trötthetstillstånd genom att hämma vesikelfrisättning och därigenom förhindra synaptisk trötthet i hippocampus neuroner. Dessa fynd visar att fluoxetin såväl som andra antidepressiva medel som verkar genom samma mekanismer som fluoxetin förbättrar neuroåterhämtning och neurotransmission för att minska risken för depression.
Obesvarade frågor
- Även om nu synaptisk trötthet främst anses vara ett presynaptiskt fenomen, kan postsynaptiska processer stå för en större del av de orsaker som för närvarande förstås för synaptisk trötthet?
- Återvinning av synaptiska vesikelmembranproteiner är snabb, vilket indikeras av förmågan hos många neuroner att avfyra femtio gånger i sekunden, och ganska specifik, genom att flera membranproteiner som är unika för de synaptiska vesiklarna är specifikt internaliserade av endocytos. Endocytos involverar vanligtvis clathrin-belagda vesiklar, även om icke-clathrin-belagda vesiklar också kan användas. Efter att de endocytiska vesiklarna förlorat sin klatrinhölje, smälter de dock vanligtvis inte ihop med större endosomer med lågt pH, som de gör under endocytos av plasmamembranproteiner i andra celler (se figur 17-46). Snarare fylls de återvunna vesiklarna omedelbart på nytt med signalsubstanser.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21521/