Supramolekylär katalys
Supramolekylär katalys är inte ett väldefinierat område men det hänvisar i allmänhet till en tillämpning av supramolekylär kemi , speciellt molekylär igenkänning och gästbindning, mot katalys. Detta fält var ursprungligen inspirerat av enzymatiska system som, till skillnad från klassiska organiska kemiska reaktioner, använder icke-kovalenta interaktioner som vätebindning, katjon-pi-interaktion och hydrofoba krafter för att dramatiskt accelerera reaktionshastigheten och/eller tillåta att mycket selektiva reaktioner inträffar. Eftersom enzymer är strukturellt komplexa och svåra att modifiera, erbjuder supramolekylära katalysatorer en enklare modell för att studera faktorer som är involverade i enzymets katalytiska effektivitet. Ett annat mål som motiverar detta område är utvecklingen av effektiva och praktiska katalysatorer som kan ha eller inte ha en enzymekvivalent i naturen.
Ett närbesläktat studieområde är asymmetrisk katalys som kräver molekylär igenkänning för att differentiera två kirala utgångsmaterial eller kirala övergångstillstånd och därför kan det kategoriseras som ett område för supramolekylär katalys, men supramolekylär katalys behöver dock inte nödvändigtvis involvera asymmetrisk reaktion. Eftersom det redan finns en annan Wikipedia-artikel om asymmetriska katalysatorer för små molekyler, fokuserar den här artikeln främst på stora katalytiska värdmolekyler. Icke-diskreta och strukturellt dåligt definierade system såsom miceller och dendrimerer ingår inte.
Historia
Termen supramolekylär kemi definieras av Jean-Marie Lehn som "kemin av intermolekylär bindning, som täcker strukturer och funktioner hos de enheter som bildas genom association av två eller flera kemiska arter" i hans Nobelföreläsning 1987, men begreppet supramolekylär katalys var startade långt tidigare 1946 av Linus Pauling när han grundade teorin om enzymatisk katalys där hastighetsacceleration är resultatet av icke-kovalent stabilisering av övergångstillståndet av enzymerna. Ändå var det inte förrän några decennier senare som ett artificiellt enzym utvecklades. De första enkla enzymmimikerna var baserade på kroneter och kryptand. År 1976, mindre än tio år efter upptäckten av kroneter, Cram et al. utvecklat en funktionaliserad binaptylkroneter som katalyserar transacylering. Katalysatorn använder kronetermotivets förmåga att fånga katjon för att binda till ammoniumjondelen av substratet och använder därefter det närliggande tiolmotivet för att klyva estern.
Från början av 1970-talet har cyklodextriner studerats omfattande för dess inkapslingsegenskaper och använts som bindningsställen i supramolekylära katalysatorer. Cyklodextriner har stel ringstruktur, hydrofil yta och hydrofob hålighet på insidan; därför kan de binda organiska molekyler i vattenlösning. 1978, med bakgrundskunskapen att hydrolysen av m-tert-butylfenylacetat accelereras i närvaro av 2-bensimidazolättiksyra och alfa-cyklodextrin, Brewslow et al. utvecklat en katalysator baserad på en beta-cyklodextrin som bär två imidazolgrupper. Detta katalytiska cyklodextrinsystem härmar ribonukleas A genom dess användning av en neutral imidazol och en imidazoliumkatjon för att selektivt klyva cykliska fosfatsubstrat. Reaktionshastigheten katalyseras 120 gånger snabbare, och till skillnad från en hydrolys med enkel bas NaOH som ger en 1:1 blandning av produkterna, ger denna katalysator en 99:1 selektivitet för en förening.
År 1993, Rebek et al. utvecklade den första självmonterande kapseln och 1997 användes den så kallade "tennisboll"-strukturen för att katalysera en Diels-Alder-reaktion. Självmonterade molekyler har en fördel framför kroneter och cyklodextrin genom att de kan fånga upp betydande större molekyler eller till och med två molekyler samtidigt. Under de följande decennierna utvecklade många forskargrupper, såsom Makoto Fujita, Ken Raymond och Jonathan Nitschke, burliknande katalysatorer också utifrån principen om molekylär självmontering .
2002 publicerade Sanders och medarbetare användningen av dynamisk kombinatorisk biblioteksteknik för att konstruera en receptor och 2003 använde de tekniken för att utveckla en katalysator för Diels-Alder-reaktionen.
Katalysmekanism
Tre vanliga katalyssätt beskrivs här.
Orientera reaktiva och labila grupper
En supramolekylär värd skulle kunna binda till en gästmolekyl på ett sådant sätt att gästens labila grupp är placerad nära den reaktiva gruppen hos en annan reaktiv art. Närheten mellan de två grupperna ökar sannolikheten för att reaktionen kan inträffa och därmed ökar reaktionshastigheten. Detta koncept liknar principen för förorganisation som säger att komplexbildning skulle kunna förbättras om bindningsmotiven är förorganiserade i en väldefinierad position så att värden inte kräver någon större konformationell förändring för komplexbildning. I detta fall är katalysatorn förorganiserad så att inga större konformationsförändringar krävs för att reaktionen ska inträffa. Ett anmärkningsvärt exempel på katalysatorer som använder denna mekanism är Jean-Marie Lehns kroneter. Dessutom använder katalysatorer baserade på funktionaliserade cyklodextriner ofta detta katalyssätt.
Höjning av den effektiva substratkoncentrationen
Bimolekylära reaktioner är starkt beroende av koncentrationen av substrat. Därför, när en supramolekylär behållare kapslar in båda reaktanterna i sin lilla hålighet, ökas den effektiva lokala koncentrationen av reaktanterna och, som ett resultat av en entropisk effekt, accelereras reaktionshastigheten. Det vill säga en intramolekylär reaktion är snabbare än dess motsvarande intermolekylära reaktion.
Även om hög ökning av effektiv koncentration observeras, har molekyler som använder detta katalyssätt en liten hastighetsacceleration jämfört med enzymer. En föreslagen förklaring är att i en behållare är substraten inte lika hårt bundna som i enzym. Reagenserna har utrymme att vicka i ett hålrum och därför är den entropiska effekten kanske inte lika viktig. Även när det gäller enzymer har beräkningsstudier visat att den entropiska effekten också kan överskattas.
Exempel på molekyler som fungerar via denna mekanism är Rebeks tennisboll och Fujitas oktaedriska komplex.
Stabiliserande övergångstillstånd
Supramolekylära katalysatorer kan påskynda reaktioner inte bara genom att placera de två reaktanterna nära varandra utan också genom att stabilisera reaktionens övergångstillstånd och minska aktiveringsenergin . Även om denna grundläggande princip för katalys är vanlig i småmolekylära eller heterogena katalysatorer, har supramolekylära katalysatorer emellertid svårt att använda konceptet på grund av deras ofta stela strukturer. Till skillnad från enzymer som kan ändra form för att rymma substraten, har supramolekyler inte den typen av flexibilitet och uppnår därför sällan sub-ångströmsjustering som krävs för perfekt stabilisering av övergångstillstånd.
Ett exempel på katalysatorer av denna typ är Sanders porfyrintrimer. En Diels Alder-reaktion mellan två pyridinfunktionaliserade substrat ger normalt en blandning av endo- och exoprodukter. I närvaro av de två katalysatorerna kunde emellertid fullständig endoselektivitet eller exoselektivitet erhållas. Den underliggande orsaken till selektiviteten är koordinationsinteraktionen mellan pyridin och zinkjonen på porfyrin. Beroende på formen på katalysatorerna är en produkt att föredra framför den andra.
Tillvägagångssätt för att göra supramolekylära katalysatorer
Designansats
Den traditionella metoden för supramolekylära katalysatorer fokuserar på utformningen av makromolekylära receptorer med lämpligt placerade katalytiska funktionella grupper. Dessa katalysatorer är ofta inspirerade av strukturen hos enzymer med den katalytiska gruppen som efterliknar reaktiva aminosyrarester, men till skillnad från riktiga enzymer är bindningsställena för dessa katalysatorer en stel struktur gjord av kemiska byggstenar. Alla exempel i den här artikeln har utvecklats via designmetoden.
Jeremy Sanders påpekade att designmetoden inte har varit framgångsrik och har producerat mycket få effektiva katalysatorer på grund av styvheten hos supramolekylerna. Han hävdade att stela molekyler med en liten oanpassning till övergångstillståndet inte kan vara en effektiv katalysator. Istället för att investera så mycket syntesansträngning på en styv molekyl att vi inte kan bestämma dess exakta geometri till den sub-ångströmsnivå som krävs för god stabilisering, föreslog Sanders användningen av många små flexibla byggstenar med konkurrerande svaga interaktioner så att det är möjligt för att katalysatorn ska justera sin struktur så att den passar substratet bättre. Det finns en direkt avvägning mellan den entalpiska fördelen från flexibel struktur och den entropiska fördelen från stel struktur. Flexibel struktur skulle kanske kunna binda övergångstillståndet bättre men det ger mer utrymme för substraten att röra sig och vibrera. De flesta supramolekylära kemister i det förflutna föredrar att bygga stela strukturer av rädsla för entropiska kostnader.
Detta problem skulle kanske kunna åtgärdas av Baker och Houks "inifrån och ut" tillvägagångssätt som möjliggör en systematisk de novo enzymutveckling. Denna beräkningsmetod börjar helt enkelt med en förutsagd övergångstillståndsstruktur och bygger långsamt utåt genom att optimera arrangemanget av funktionella grupper för att stabilisera övergångstillståndet. Sedan fyller den i resten av den aktiva platsen och slutligen genererar den en hel proteinställning som kan innehålla den designade aktiva platsen. Denna metod skulle potentiellt kunna tillämpas på supramolekylär katalys, även om en uppsjö av kemiska byggstenar lätt skulle kunna överväldiga den beräkningsmodell som är avsedd att fungera med 20 aminosyror.
Analogt urval/screeningsmetod för övergångstillstånd
Om man antar att katalytisk aktivitet till stor del beror på katalysatorns affinitet till övergångstillståndet, skulle man kunna syntetisera en övergångstillståndsanalog (TSA), en struktur som liknar reaktionens övergångstillstånd. Sedan skulle man kunna länka TSA till en fast bärare eller identifierbar tagg och använda den TSA för att välja en optimal katalysator från en blandning av många olika potentiella katalysatorer genererade kemiskt eller biologiskt genom en mångfaldsorienterad syntes . Denna metod möjliggör snabb screening av ett bibliotek av olika föreningar. Det kräver inte så mycket syntetisk ansträngning och det tillåter en studie av olika katalytiska faktorer samtidigt. Därför skulle metoden potentiellt kunna ge en effektiv katalysator som vi inte kunde ha konstruerat med vår nuvarande kunskap.
Många katalytiska antikroppar utvecklades och studerades med denna metod.
Metod för screening av katalytisk aktivitet
Ett problem med analogt urvalsmetod för övergångstillstånd är att katalytisk aktivitet inte är ett screeningkriterium. TSA representerar inte nödvändigtvis verkliga övergångstillstånd och så en katalysator erhållen från screening kan bara vara den bästa receptorn för en TSA men är inte nödvändigtvis den bästa katalysatorn. För att kringgå detta problem måste katalytisk aktivitet mätas direkt och även snabbt. För att utveckla en skärm med hög genomströmning kan substrat utformas för att ändra färg eller frigöra en fluorescerande produkt vid reaktion. Till exempel använde Crabtree och medarbetare denna metod vid screening för en hydrosyleringskatalysator för alken och imin. Tyvärr begränsar förutsättningen för sådana substrat intervallet av reaktioner för studier.
Dynamiskt kombinatoriskt bibliotekssätt
I motsats till traditionell kombinatorisk syntes där ett bibliotek av katalysatorer först genererades och senare screenades (som i de två ovanstående tillvägagångssätten), använder dynamiskt kombinatoriskt bibliotekssätt en blandning av flerkomponentbyggstenar som reversibelt bildar bibliotek av katalysatorer. Utan en mall består biblioteket av en ungefär lika blandning av olika kombinationer av byggstenar. I närvaro av en mall som antingen är ett utgångsmaterial eller en TSA, är den kombination som ger den bästa bindningen till mallen termodynamiskt gynnsam och sålunda är den kombinationen mer utbredd än andra biblioteksmedlemmar. Det snedställda förhållandet mellan den önskade katalysatorn och andra kombinatoriska produkter kan sedan frysas genom att avsluta reversibiliteten av jämvikten med hjälp av medel såsom förändring i temperatur, pH eller strålning för att ge den optimala katalysatorn. Till exempel har Lehn et al. använde denna metod för att skapa ett dynamiskt kombinatoriskt bibliotek av iminhämmare från en uppsättning aminer och en uppsättning aldehyder. Efter en tid avbröts jämvikten genom tillsats av NaBH3CN för att ge den önskade katalysatorn.
Framstående exempel på supramolekylära katalysatorer
Diederichs pyruvatoxidashärmare
I naturen använder pyruvatoxidas två kofaktorer tiaminpyrofosfat (ThDP) och Flavinadenindinukleotid (FAD) för att katalysera en omvandling av pyruvat till acetylfosfat. Först förmedlar ThDP en dekarboxylering av pyruvat och genererar en aktiv aldehyd som en produkt. Aldehyden oxideras sedan av FAD och angrips därefter av fosfat för att ge acetylfosfat.
Diederich och medarbetare efterliknade detta system med en supramolekylär katalysator baserad på cyklofan . Katalysatorn har tiazoliumjon, en reaktiv del av ThDP och flavin, en blottad kärna av FAD, i omedelbar närhet och nära substratets bindningsställe. Den katalytiska cykeln är nästan densamma som i naturen, förutom att substratet är en aromatisk aldehyd snarare än pyruvat. Först binder katalysatorn substratet i dess cyklofanring. Sedan använder den tiazoliumjon för att kondensera med substratet och genererar en aktiv aldehyd. Denna aldehyd oxideras av flavin och attackeras sedan av metanol för att ge en metylester.
Noltes successiva epoxidationskatalysator för alkenpolymer
Processiva enzymer är proteiner som katalyserar på varandra följande reaktioner utan att släppa dess substrat. Ett exempel på processiva enzymer är RNA-polymeras som binder till en DNA-sträng och upprepade gånger katalyserar nukleotidöverföringar, vilket effektivt syntetiserar en motsvarande RNA-sträng.
Nolte och medarbetare utvecklade ett artificiellt processivt enzym i en form av manganporfyrinrotaxan som trampar längs en lång polymer av alken och katalyserar flera omgångar av alkenepoxidation. Mangan (III) jon i porfyrin är molekylens katalytiska centrum, som kan epoxidera i närvaro av en syredonator och en aktiverande ligand. Med en liten ligand såsom pyridin som binder mangan inifrån rotaxanens hålighet, sker epoxidation utanför katalysatorn. Med en stor skrymmande ligand såsom tert-butylpyridin som inte passar in i kaviteten, sker epoxidering på insidan av katalysatorn.
Raymonds Nazarov-cykliseringskatalysator
Raymond och medarbetare utvecklade en supramolekylär värd M 4 L 6 (4 galliumjoner och 6 ligander för varje komplex) som självmonteras via metall-ligandinteraktion i vattenlösning. Denna behållarmolekyl är polyanjonisk och sålunda kan dess tetraederformade hålighet kapsla in och stabilisera en katjonisk molekyl. Följaktligen kan inkapslade molekyler lätt protoneras eftersom en resulterande karbokation från protonering stabiliseras av de omgivande anjonerna. Raymond använde denna egenskap för att utföra syrakatalyserad Nazarov-cyklisering. Katalysatorn accelererar reaktionen med över en miljon gånger, vilket gör den till den mest effektiva supramolekylära katalysatorn hittills. Det föreslogs att en så hög katalytisk aktivitet inte bara härrör från den ökade basiciteten hos det inkapslade substratet utan också från den sammandragande bindningen som stabiliserar övergångstillståndet för cykliseringen. Tyvärr har denna katalysator ett problem med produktinhibering . För att kringgå det problemet kan produkten av cykliseringsreaktionen reageras med en dienofil som omvandlar den till en Diels-Alder- addukt som inte längre passar in i katalysatorhåligheten.
I det här fallet designades den supramolekylära värden från början för att helt enkelt fånga katjoniska gäster. Nästan ett decennium senare utnyttjades den som en katalysator för Nazarovs cyklisering.
Fujitas kirala självmonterade katalysator för asymmetriska [2+2] fototillägg
Fujita och medarbetare upptäckte en självmonterad M 6 L 4 (6 palladiumjoner och 4 ligander i varje komplex) supramolekylär behållare som kunde förstärkas till en kiral supramolekyl genom tillsats av perifert kiralt hjälpmedel. I detta fall aktiverar den extra dietyldiaminocyklohexanen inte direkt det katalytiska stället utan inducerar en lätt deformation av triazinplanet för att skapa kiral kavitet inuti behållarmolekylen. Denna behållare kan sedan användas för att asymmetriskt katalysera en [2+2] fototillsats av maleimid och inert aromatisk förening fluoranten, som tidigare inte har visats genomgå termisk eller fotokemisk pericyklisk reaktion. Katalysatorn ger ett enantiomert överskott på 40 %.
Lists begränsade Bronsted-syra som en katalysator för asymmetrisk spiroacetalisering
Inspirerad av enzymer med djupt aktiv platsficka, designade och konstruerade List och medarbetare en uppsättning begränsade Bronsted-syror med en extremt steriskt krävande kiral ficka baserad på en C 2 -symmetrisk bis (binaftyl)imidodifosforsyra. Inom den kirala mikromiljön har katalysatorerna ett geometriskt fixerat bifunktionellt aktivt ställe som aktiverar både en elektrofil del och en nukleofil del av ett substrat. Denna katalysator möjliggör stereoselektiv spiroacetalbildning med högt enantiomert överskott för en mängd olika substrat.
Supramolekylära hämmare
Supramolekylära behållare har inte bara en tillämpning vid katalys utan också i det motsatta, nämligen inhibering. En behållarmolekyl kan kapsla in en gästmolekyl och gör sålunda gästen oreaktiv. En hämningsmekanism kan antingen vara att substratet är fullständigt isolerat från reagenset eller att behållarmolekylen destabiliserar reaktionens övergångstillstånd.
Nitschke och medarbetare uppfann en självmonterande M 4 L 6 supramolekylär värd med en tetraedrisk hydrofob kavitet som kan kapsla in vit fosfor . Pyrofor fosfor, som kan självförbrännas vid kontakt med luft, görs luftstabil i kaviteten. Även om hålet i kaviteten är tillräckligt stort för att en syremolekyl ska komma in, är förbränningens övergångstillstånd för stort för att passa in i den lilla buren.
Problem och begränsningar
Efter många decennier sedan starten, är tillämpningen av supramolekylär kemi i praktisk katalys fortfarande svårfångad. Supramolekylär katalys har ännu inte gett betydande bidrag inom området industriell kemi eller syntetisk metodik. Här är några problem förknippade med detta område.
Produktinhibering
I många supramolekylära katalytiska system utformade för att fungera med bimolekylära additionsreaktioner som Diels-Alder, binder reaktionsprodukten starkare till den supramolekylära värden än de två substraten gör, vilket leder till inhibering av produkten. Som ett resultat har dessa katalysatorer en omsättning på ett och är inte riktigt katalytiska. En stökiometrisk mängd av katalysatorerna behövs för en fullständig omvandling.
Dålig stabilisering av övergångstillstånd
De flesta supramolekylära katalysatorer utvecklas från styva byggstenar eftersom styva block är mindre komplicerade än flexibla delar när det gäller att konstruera en önskad form och placera funktionella grupper där designern vill. På grund av styvheten leder emellertid en liten missanpassning från övergångstillståndet oundvikligen till dålig stabilisering och därmed dålig katalys. I naturen är enzymer flexibla och kan ändra sina strukturer för att binda ett övergångstillstånd bättre än deras ursprungliga form.
Svårigheter med syntes och ytterligare justering
Synteser av stora komplexa katalysatorer är tid- och resurskrävande. En oväntad avvikelse från designen kan vara katastrofal. När en katalysator väl har upptäckts kan modifiering för ytterligare justering vara så syntetiskt utmanande att det är lättare att studera den dåliga katalysatorn än att förbättra den.