Sortilin 1

SORTERA1
Protein SORT1 PDB 3F6K.png
Tillgängliga strukturer
PDB Ortologisk sökning:
Identifierare
, Gp95, LDLCQ6, NT3, NTR3, Sortilin 1
Externa ID:n
Ortologer
Arter Mänsklig Mus
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (protein)

Plats (UCSC)
PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Sortilin ( SORT1 ) är ett protein som hos människor kodas av SORT1 -genen på kromosom 1 . Detta protein är ett membranglykoprotein av typ I i ​​den vakuolära proteinsortering 10-proteinfamiljen (Vps10p) av sorteringsreceptorer. Medan det uttrycks ubiquitously i många vävnader, är sortilin vanligast i det centrala nervsystemet . På cellnivå fungerar sortilin i proteintransport mellan Golgi-apparaten , endosomen , lysosomen och plasmamembranet , vilket leder till dess inblandning i flera biologiska processer såsom glukos- och lipidmetabolism samt neural utveckling och celldöd . Dessutom framträder nu sortilins funktion och roll i flera stora mänskliga sjukdomar såsom högt blodtryck , ateroskleros , kranskärlssjukdom , Alzheimers sjukdom och cancer . SORT1 - genen innehåller också en av 27 loci associerade med ökad risk för kranskärlssjukdom.

Strukturera

Gen

SORT1 - genen finns på kromosom 1 vid bandet 1p13.3 och inkluderar 23 exoner . Denna gen kodar för 2 isoformer genom alternativ splitsning .

Protein

Sortilin är en medlem av Vps10p-sorteringsreceptorfamiljen. Kristalliseringsstudier av proteinet avslöjar att, när den komplexbildas med liganden neurotensin , bildar Vps10- ektodomänen av sortilin en tiobladig beta-propellerstruktur med en inre tunnel som innehåller flera ligandbindningsställen . För att förhindra för tidig ligandbindning under dess syntes , innehåller prekursorproteinet av sortilin en 44- aminosyror pro -peptid som fungerar som en chaperon för Vps10p-domänen . Dessutom har två hydrofoba loopar detekterats i denna domän och verkar för att förankra proteinet i cellmembranet. Sortilin har också visat sig genomgå en konformationsförändring och bilda en proteindimer under sura förhållanden som liknar de som finns i endosomen , vilket indikerar en dubbel mekanism för lågt pH-inducerad ligandfrisättning och möjligen signalerar mot återanvändning av receptorn.

Fungera

Hos människor uttrycks sortilin över ett brett spektrum av celltyper och vävnader såsom hjärnan , ryggmärgen , binjuren , sköldkörteln , B-lymfocyter , adipocyter , skelettmuskulaturen och hjärtat . Som en sorteringsreceptor på cellytan och på det endoplasmatiska retikulum -Golgi-apparaten i cellen, är sortilin involverat i transporten av en mängd olika intracellulära proteiner mellan trans-Golgi-nätverket, endosom, lysosom och sekretoriska granuler . som plasmamembranet. Denna molekylära funktion gör det möjligt för sortilin att delta i olika biologiska processer, inklusive transporten av GLUT4 till plasmamembranet av fett- och skelettmuskelceller som svar på insulin . Det förmedlar också interaktionen mellan proNGF och p75NTR : sortilinkomplexet genom att fungera som en co-receptor för att signalera celldöd. Finregleringen av den hjärnhärledda neurotrofiska faktorn (BDNF) av sortilin krävs för både neuronal och tumörcellsöverlevnad . Dessutom har sortilin varit inblandat i LDL - kolesterolmetabolism , VLDL- sekretion och PCSK9- sekretion, och spelar således en roll i utvecklingen av aterosklerotiska lesioner . Det modulerar lipidmetabolism i adipocyter, hepatocyter och makrofager. Andra processer som involverar sortilin inkluderar endocytos , negativ reglering av lipoproteinlipasaktivitet , myotubdifferentiering , förbening och reglering av genuttryck .

Klinisk signifikans

Med tanke på dess funktion för att underlätta lysosomal nedbrytning eller återanvändning av ligander i lipidmetabolism och nervsystemet, spelar sortilin sannolikt en viktig roll i de underliggande mekanismerna och patofysiologin för aterogenes och kranskärlssjukdom, såväl som vid neurologiska störningar . Till exempel har sortilin identifierats som en viktig receptor för hjärnans apolipoprotein E (APOE) metabolism, vilket är inblandat i de underliggande mekanismerna för Alzheimers sjukdom. En betydande roll för sortilin har nyligen också rapporterats inom onkologiområdet, eftersom det har upptäckts i flera cancercellinjer . Noterbart uppvisade humana cancerösa epitelceller ökade nivåer av sortilin jämfört med normala epitelvävnader. Dessutom verkar det som om sortilin deltar i utvecklingen av bröstcancer och bidrar till tumörcellsvidhäftning och invasion.

Klinisk markör

2007 identifierades kromosom 1p13.3 som ett lovande ställe genom ett genomomfattande tillvägagångssätt hos patienter med kranskärlssjukdom. Därefter tyder ackumulerande bevis på att SORT1 -genen vid 1p13-lokuset är en viktig riskfaktor för kranskärlssjukdom, som tillskrivs lipidmetabolismstörningar . Flera enstaka nukleotidpolymorfier av SORT1-genen har ett genetiskt samband mellan blodlipidnivåer i serum och patogenesen av kardiometaboliskt syndrom, inklusive fetma, högt blodtryck och kranskärlssjukdom. Eftersom sortilins roll i lipidmetabolismen och utvecklingen av åderförkalkning har fastställts, rapporterade en ny studie vidare att ökad frisättning av lösligt sortilin från blodplättar, mätt som cirkulerande sortilin, kan vara associerad med trombocytaktivering in vivo. Denna observation indikerar också att sortilin har en potentiell tillämpning som en klinisk biomarkör för diagnos och prognos. Dessutom identifierade en multi-locus genetisk riskpoängstudie, baserad på en kombination av 27 loci inklusive SORT1 -genen, individer med ökad risk för både incidenter och återkommande kranskärlssjukdomar, samt en förbättrad klinisk nytta av statinbehandling . Studien baserades på en samhällskohortstudie ( Malmo Diet and Cancer-studien) och ytterligare fyra randomiserade kontrollerade studier av primära preventionskohorter (JUPITER och ASCOT) och sekundära preventionskohorter (CARE och PROVE IT-TIMI 22).

Interaktioner

Sortilin har visat sig interagera med GGA1 och GGA2 .

Interaktiv vägkarta

Sortilin deltar i interaktioner inom trans-Golgi-nätverkets vesikelknoppning och BDNF-signalvägar .

Se även

Vidare läsning

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Sortilin_1&oldid=1106243554 "