Sarkosindehydrogenas
| Sarkosindehydrogenasidentifierare | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| _ | |||||||||
| EG nr. | 1.5.8.3 | ||||||||
| CAS-nr. | 37228-65-2 | ||||||||
| Databaser | |||||||||
| IntEnz | IntEnz-vy | ||||||||
| BRENDA | BRENDA inträde | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme-vy | ||||||||
| KEGG | KEGG inträde | ||||||||
| MetaCyc | Metabolisk väg | ||||||||
| PRIAM | profil | ||||||||
| PDB- strukturer | RCSB PDB PDBe PDB summa | ||||||||
| Genontologi | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
Inom enzymologi är sarkosindehydrogenas ( EC 1.5.8.3 ) ett mitokondriellt enzym som katalyserar den kemiska reaktionen N-demetylering av sarkosin för att ge glycin . Detta enzym tillhör familjen oxidoreduktaser , speciellt de som verkar på CH-NH-gruppen hos donatorer med andra acceptorer. Det systematiska namnet på denna enzymklass är sarkosin:acceptoroxidoreduktas (demetylerande) . Andra namn i vanlig användning inkluderar sarkosin N-demetylas , monometylglycindehydrogenas och sarkosin:(acceptor)oxidoreduktas (demetylering) . Sarkosindehydrogenas är nära besläktat med dimetylglycindehydrogenas , som katalyserar demetyleringsreaktionen mellan dimetylglycin och sarkosin . Både sarkosindehydrogenas och dimetylglycindehydrogenas använder FAD som en kofaktor. Sarkosindehydrogenas är kopplat till den respiratoriska redoxkedjan genom elektronöverförande flavoprotein ( ETF). Den allmänna kemiska reaktionen katalyserad av sarkosindehydrogenas är:
- sarkosin + acceptor + H 2 O glycin + formaldehyd + reducerad acceptor
Strukturera
Det finns ingen kristallstruktur tillgänglig för sarkosindehydrogenas. Sarkosindehydrogenas innehåller en kovalent bunden FAD-grupp "kopplad via 8 alfa-positionen i isoalloxazinringen till en imidazol N(3) av en histidinrest". Enzymet, enligt Freisell Wr. et al., innehåller också icke-hemjärn i ett förhållande av 1 eller 2 järn per 300 000 g enzym, och 0,5 mol syralösligt svavel, vilket tyder på att elektronöverföringen under det första steget i reaktionen kan fortsätta genom en annan väg än den av Fe-S-kluster.
Mekanism
Sarkosindehydrogenas, med sarkosin som substrat, följer Michaelis–Menten-kinetiken och har en Km på 0,5 mM och en Vmax på 16 mmol/h/mg protein. Enzymet hämmas kompetitivt av metoxiättiksyra, som har ett Ki på 0,26 mM
Den exakta mekanismen för sarkosindehydrogenas är inte tillgänglig. Enligt den totala nettoreaktionen som diskuteras i Honova.E, et al. papper:
- Sarkosin + H 2 O + O 2 → glycin + formaldehyd + H 2 O 2
det första steget i reaktionen kan involvera överföring av en hydrid på N-metylgruppen av sarkosin till FAD, vilket tillåter H 2 O att attackera karbokatjonen för att bilda intermediär 1 (se figur 1). Det finns inget deamineringssteg. Istället sker demetyleringen av N-metylgruppen på sarkosin direkt. Den reducerade FADH − från det första steget oxideras sedan av O 2 för att bilda H 2 O 2 .
Demetyleringen av sarkosin katalyserad av sarkosindehydrogenas kan fortsätta med eller utan närvaro av tetrahydrofolat . Under anaeroba förhållanden och utan tetrahydrofolat bildas dock en fri formaldehyd efter N-demetylering av sarkosin. Reaktionen med 1 mol sarkosin och 1 mol FAD, under detta villkor, ger 1 mol glycin och 1 mol formaldehyd (Se figur 2 för mekanism).
Under närvaro av tetrahydrofolat binder sarkosindehydrogenas till tetrahydrofolat och omvandlar tetrahydrofolat till 5,10-metylentetrahydrofolat. Tetrahydrofolat fungerar här som en 1-kolacceptor under demetyleringsprocessen (se figur 3 för mekanism).
Fungera
Sarkosindehydrogenas är ett av enzymerna i sarkosinmetabolismen, som katalyserar demetyleringen av sarkosin för att göra glycin . Det föregås av dimetylglycindehydrogenas som förvandlar dimetylglycin till sarkosin. Glycin kan också omvandlas till sarkosin av glycin N-metyltransferas . Eftersom glycin är produktionen av en sarkosindehydrogenaskatalyserad reaktion, förutom sarkosinmetabolism, är enzymet också indirekt kopplat till kreatincykeln och andningskedjan i mitokondrierna (se figur 4 för väg). Trots det är den biologiska betydelsen av sarkosindehydrogenas utöver sarkosinmetabolismen inte helt känd. I en studie av ärftlig hemokromatos med möss med både vildtyp och HFE (gen) bristfälliga möss som matades med 2 procent karbonyljärnskost, visade sig sarkosindehydrogenas vara nedreglerat i möss med HFE-brist, men sarkosindehydrogenasens roll i järnmetabolismen är okänd från experimentet som genomfördes.
Sjukdomsrelevans
Sarkosinemi
Sarkosinemi är en autosomal recessiv sjukdom som orsakas av en mutation av sarkosindehydrogenasgenen i 9q33-q34 genlokus. Detta leder till en försämrad sarkosinmetabolism och orsakar uppbyggnad av sarkosin i blod och urin, ett tillstånd som kallas sarkosinemi .
Prostatacancer
Förutom sarkosinemi verkar sarkosindehydrogenas också spela en roll i prostatacancerprogressionsprocessen . Koncentrationen av sarkosin, tillsammans med koncentrationen av uracil , kynurenin , glycerol-3-fosfat , leucin och prolin ökar när prostatacancer fortskrider. Således kan sarkosin användas som en potentiell biomarkör för att upptäcka prostatacancer och för att mäta sjukdomens framsteg. Som Sreekumar , A. et al.s artikel visar, ökar avlägsnandet av sarkosindehydrogenas från benigna prostataepitelceller koncentrationen av sarkosin och ökar cancercellinvasioner medan avlägsnandet av antingen dimetylglycindehydrogenas eller glycin N-metyltransferas i prostatacancerceller minskar cellinvasioner. Detta visar att sarkosinmetabolism spelar en nyckelroll vid invasion och migration av prostatacancerceller. Sreekumars studie tyder på att sarkosindehydrogenas och andra enzymer i sarkosinmetabolismens vägar kan vara potentiella terapeutiska mål för prostatacancer. En studie gjord av Jentzmik F. et al. genom att analysera sarkosinnivån hos 92 patienter med prostatacancer drar man en annan slutsats: sarkosin kan inte användas som indikator och biomarkör för prostatacancer.
Se även
Vidare läsning
- FRISELL WR, MACKENZIE CG (1962). "Separation och rening av sarkosindehydrogenas och dimetylglycindehydrogenas" . J. Biol. Chem . 237 : 94–8. doi : 10.1016/S0021-9258(18)81367-9 . PMID 13895406 .
- HOSKINS DD, MACKENZIE CG (1961). "Solubilisering och elektronöverföring flavoprtein krav på mitokondriellt sarkosindehydrogenas och dimetylglycindehydrogenas" . J. Biol. Chem . 236 : 177–83. doi : 10.1016/S0021-9258(18)64450-3 . PMID 13716069 .
