SKP2
| SKP2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identifierare | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , FBL1, FBXL1, FLB1, p45, S-fas kinasassocierat protein 2, E3 ubiquitin proteinligas, S-fas kinasassocierat protein 2 Externa | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| IDs | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
S-fas kinasassocierat protein 2 är ett enzym som hos människor kodas av SKP2 -genen .
Struktur och funktion
Skp2 innehåller totalt 424 rester med ~40 aminosyror F-box- domänen som ligger närmare den N-terminala regionen vid 94-140-positionen och den C-terminala regionen bildar en konkav yta bestående av tio leucinrika upprepningar (LRR) . F-box- proteinerna utgör en av de fyra subenheterna av ubiquitinproteinligaskomplex som kallas SCFs ( SKP1 - cullin - F-box ), som ofta - men inte alltid - känner igen substrat på ett fosforyleringsberoende sätt. I detta SCF-komplex fungerar Skp2 som substratigenkänningsfaktorn.
F-box domän
F-box-proteinerna är indelade i tre klasser: Fbxws som innehåller WD40-repeteringsdomäner , Fbxls som innehåller leucinrika upprepningar och Fbxos som innehåller antingen olika protein-protein-interaktionsmoduler eller inga igenkännbara motiv . Proteinet som kodas av denna gen tillhör Fbxls-klassen. Förutom en F-box innehåller detta protein 10 tandem leucinrika upprepningar. Alternativ splitsning av denna gen genererar 2 transkriptvarianter som kodar för olika isoformer. Efter den tionde LRR vänder den ~30-rester C-terminala svansen tillbaka mot den första LRR och bildar vad som har kallats ett "säkerhetsbälte" som kan hjälpa till att fästa substrat i den konkava ytan som bildas av LRR.
Skp2 bildar ett stabilt komplex med cyklin A - CDK2 S-fas kinas . Den känner specifikt igen och främjar nedbrytningen av fosforylerad cyklinberoende kinashämmare 1B ( CDKN1B , även kallad p27 eller KIP1) huvudsakligen i S , G2-fasen och den initiala delen av M-fasen .
Nedbrytningen av p27 via Skp2 kräver det accessoriska proteinet CKS1B . För att förhindra för tidig nedbrytning av p27 hålls Skp2-nivåerna låga under tidigt och mitten av G1 på grund av APC/C Cdh1 ubiquitinligas, som förmedlar ubiquitylering av Skp2.
Fosforylering av Ser64 och, i mindre utsträckning, Ser72 av Skp2 bidrar till stabiliseringen av Skp2 genom att förhindra dess association med APC/C Cdh1 ; Skp2-fosforylering på dessa rester är emellertid nödvändig för dess subcellulära lokalisering och för Skp2-sammansättning till ett aktivt SCF ubiquitinligas.
Roll i cellcykelreglering
Progression genom cellcykeln regleras hårt av cyklinberoende kinaser (CDK) och deras interaktioner med cykliner och CDK-hämmare (CKI). Relativa mängder av dessa signaler oscillerar under varje steg av cellcykeln på grund av periodisk proteolys; ubiquitin-proteasomsystemet förmedlar nedbrytningen av dessa mitotiska regulatoriska proteiner och kontrollerar deras intracellulära koncentrationer. Dessa och andra proteiner känns igen och bryts ned av proteasomen från sekventiell verkan av tre enzymer: E1 ( ubiquitin-aktiverande enzym ), en av många E2s ( ubiquitin-konjugerande enzym ) och en av många E3 ubiquitin ligas . Specificiteten för ubiquitination tillhandahålls av E3-ligaserna; dessa ligaser interagerar fysiskt med målsubstraten. Skp2 är substratrekryterande komponenten i SCFSkp2-komplexet, som riktar sig mot cellcykelkontrollelement, såsom p27 och p21. Här har SKP2 varit inblandad i dubbla negativa återkopplingsslingor med både p21 och p27, som styr cellcykelinträde och G1/S-övergång.
Klinisk signifikans
0 Skp2 beter sig som en onkogen i cellsystem och är en etablerad protoonkogen som är kausalt involverad i patogenesen av lymfom . En av de mest kritiska CDK-hämmarna som är involverade i cancerpatogenes är p27Kip1, som är involverad främst i att hämma cyklin E-CDK2-komplex (och i mindre utsträckning cyklin D-CDK4-komplex). Nivåer av p27Kip1 (som alla andra CKI) stiger och faller i celler när de antingen lämnar eller återgår till cellcykeln, dessa nivåer moduleras inte på transkriptionsnivå, utan av SCFSkp2-komplexets åtgärder för att känna igen p27Kip1 och tagga det för destruktion i proteasomsystemet. Det har visat sig att när celler går in i G- fasen förklarar minskande nivåer av Skp2 ökningen av p27Kip1, vilket skapar ett uppenbart omvänt förhållande mellan Skp2 och p27Kip1. Robusta bevis har samlats som starkt tyder på att Skp2 spelar en viktig roll i cancer och också är involverad i cancerassocierad läkemedelsresistens.
Överuttryck
Överuttryck av Skp2 observeras ofta i human cancerprogression och metastaser, och bevis tyder på att Skp2 spelar en proto-onkogen roll både in vitro och in vivo. Skp2-överuttryck har setts i: lymfom, prostatacancer, melanom, nasofarynxcancer, pankreascancer och bröstkarcinom. Dessutom är överuttryck av Skp2 korrelerad med en dålig prognos vid bröstcancer. Som man kan förvänta sig främjar Skp2-överuttryck tillväxt och tumörbildning i en xenografttumörmodell. I förlängningen av detta faktum begränsar Skp2-inaktivering djupt cancerutveckling genom att utlösa ett massivt cellulärt åldrande och/eller apoptossvar som överraskande observeras endast under onkogena tillstånd in vivo. Detta svar utlöses på ett p19Arf/p53-oberoende, men p27-beroende sätt.
Med hjälp av en Skp2 knockout-musmodell har flera grupper visat att Skp2 krävs för cancerutveckling under olika tillstånd för tumörfrämjande, inklusive PTEN, ARF, pRB-inaktivering samt Her2/Neu-överuttryck.
Genetiska tillvägagångssätt har visat att Skp2-brist hämmar cancerutveckling i flera musmodeller genom att inducera p53-oberoende cellulär senescens och blockera Akt-medierad aerob glykolys. Akt- aktivering av Skp2 är kopplad till aerob glykolys, eftersom Skp2-brist försämrar Akt-aktivering, Glut1-uttryck och glukosupptag och därigenom främjar cancerutveckling.
Potentiell användning som ett kliniskt mål
Skp2 är av stort intresse som ett nytt och attraktivt mål för cancerterapeutisk utveckling, eftersom att störa SCF-komplexet kommer att resultera i ökade nivåer av p27, vilket kommer att hämma avvikande cellproliferation. Även om Skp2 är ett enzym kräver dess funktion sammansättning av de andra medlemmarna av SCF-komplexet. Eftersom Skp2 är den hastighetsbegränsande komponenten i SCF-komplexet, bör effektiva hämmare fokuseras på gränssnitten mellan Skp2 och de andra medlemmarna av SCF-komplexet, vilket är mycket svårare än traditionell enzymhämning. Småmolekylära hämmare av bindningsstället mellan Skp2 och dess substrat p27 har upptäckts, och dessa inhibitorer inducerar p27-ackumulering på ett Skp2-beroende sätt och främjar cellcykelstopp. En annan ny upptäckt var hämmare av Skp1/Skp2-gränssnittet som resulterade i: återställa p27-nivåer, undertrycka överlevnad, utlösa p53-oberoende senescens, uppvisa potent antitumöraktivitet i flera djurmodeller och visade sig också påverka Akt-medierad glykolys. Skp2 är ett potentiellt mål för pten -bristcancer.
Interaktioner
SKP2 har visat sig interagera med:
|
PDB galleri
| |
|---|---|
|
